セマフォリン分子のマクロファージ活性化制御による抗腫瘍効果の解明と癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K15722
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 姜 秀辰 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門助教 (30644398)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: マクロファージ / セマフォリン / TAM / 分化 / Ｍ２マクロファージ / anti-tumor / macrophage / tumor / semaphorin

研究成果の概要

炎症性および抑制性マクロファージへの分化にはmTORシグナルを介した適切な細胞内代謝の活性化が必要であるが，その詳細な機構は解明されていない．本研究では、mTORーSema6DーPPARγのシグナルが抑制性マクロファージ（M2）への分化に必須であることを明らかにした．mTORの阻害あるいはSema6D遺伝子欠損によって，PPARγの発現が低下し，脂肪酸の取り込みおよびβ酸化が低下した．また，c-AblとSema6D細胞内領域との相互作用がPPARγの発現に必要であった．さらに，Sema6D欠損マクロファージは腫瘍マクロファージ　（TAM）への分化が顕著に抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Sema6D の機能を阻害する抗Sema6D 抗体(agonist, antagonist)を用いた肥満に対する治療応用が期待される。同時に、マクロファージおよび脂肪細胞におけるSema6D の下流シグナルを標的とした天然化合物ライブラリーによるスクリーニングを行い、新たな分子標的薬を開発への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting interleukin-6 signaling in clinic (2019)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang, Toshio Tanaka, Masashi Narazaki， Tadamitsu Kishimoto
  • 雑誌名: Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 巻: 50 ページ: 1007-1023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang, Yoshimitsu Nakanishi, Yoshiyuki Kioi, Daisuke Okuzaki, Tetsuya Kimura, Hyota Takamatsu, Shohei Koyama, Satoshi Nojima, Masayuki Nishide, Yoshitomo Hayama, Yuhei Kinehara, Yasuhiro Kato, Takeshi Nakatani, Tomomi Shimogori, Junichi Takagi, Toshihiko Toyofuku, Atsushi Kumanogoh
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Semaphorin 6D reverse signaling couples with immune and metabolic system (2019)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang
  • 学会等名: European Macrophage and dendritic cell society
  • 国際学会
• [学会発表] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang
  • 学会等名: EMBO Aging and metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] Semaphorin controls immune metabolism and immune diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Sujin Kang
  • 学会等名: APICA
  • 国際学会 / 招待講演