腸内細菌が産生する酪酸による関節リウマチ抑制メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K15734
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 高橋 大輔 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (40612130)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 酪酸 / 濾胞制御性T細胞数 / 間接リウマチ / 濾胞制御性T細胞 / 自己免疫疾患 / HDAC / 胚中心反応 / 関節リウマチ / 腸内細菌 / コラーゲン誘発性関節炎 / 濾胞性制御性T細胞 / 濾胞性制御性T細胞 (Tfr) / コラーゲン誘発関節炎 / 自己反応抗体

研究成果の概要

本研究では、発症初期の未治療の関節リウマチ患者の腸管内において、腸内細菌が食物繊維を資化して産生する短鎖脂肪酸の1つである酪酸が顕著に低いことを明らかにした。さらに、酪酸がマウスの自己免疫性関節リウマチモデルの発症を抑制することを見出した。酪酸は、濾胞制御性T細胞数を増加させ、関節炎の発症に必要な自己抗体の産生を抑制していた。さらに、新規に濾胞制御性T細胞培養系を開発し、酪酸による濾胞制御性T細胞の分化誘導メカニズムを検証した。その結果、酪酸はそのヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を介して、分化に重要な転写抑制因子Bcl-6の発現を誘導することでその分化を促進していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、発症初期の未治療の関節リウマチ患者の腸管内の酪酸濃度が健常者と比較して顕著に低い事を明らかにしている。さらに、酪酸産生菌が顕著に減少することを見出した。これは、腸内の酪酸産生が減少することと関節リウマチの発症との関連性を示す成果である。実際マウス関節リウマチモデルを用いた検討から、酪酸産生菌により酪酸が産生される飼料を与えることで、関節炎の症状が著明に改善した。以上のことから、発症初期の関節リウマチ患者へ酪酸が産生される食事を予防的に提供することで、将来的な症状を抑制できると考えている。これを既存薬と合わせて使用し、効果的な関節リウマチ治療法に結び付くと期待している。

研究成果

• [雑誌論文] Symbiotic polyamine metabolism regulates epithelial proliferation and macrophage differentiation in the colon (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Atsuo、Kurihara Shin、Takahashi Daisuke、Ohashi Wakana、Nakamura Yutaka、Kimura Shunsuke、Onuki Masayoshi、Kume Aiko、Sasazawa Yukiko、Furusawa Yukihiro、Obata Yuuki、Fukuda Shinji、Saiki Shinji、Matsumoto Mitsuharu、Hase Koji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2105-2105
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22212-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial HVEM promotes basement membrane synthesis and intraepithelial T cell survival and migration (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi*, Qingyang Wang*, Goo-Young Seo* (*equal contribution), Jr-wen Shui, Zbigniew Mikulski, Paola Marcovecchio, Masumi Takahashi, Charles D. Surh, Hilde Cheroutre, Mitchell Kronenberg
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.09.30.317628
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamines polarized Th2/Th9 cell-fate decision by regulating GATA3 expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsuo Nakamura, Daisuke Takahashi*, Yutaka Nakamura, Takahiro Yamada, Mitsuharu Matsumoto* (*equal correspondence), Koji Hase
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 693 ページ: 108587-108587
  • DOI: 10.1016/j.abb.2020.108587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microbiota-derived butyrate limits the autoimmune response by promoting the differentiation of follicular regulatory T cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi, Naomi Hoshina, Yuma Kabumoto, Yuichi Maeda, Akari Suzuki, Hiyori Tanabe, Junya Isobe, Takahiro Yamada, Kisara Muroi, Yuto Yanagisawa, Atsuo Nakamura, ... Koji Hase
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 58 ページ: 102913-102913
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102913
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Commensal-bacteria-derived butyrate promotes the T-cell-independent IgA response in the colon. (2020)
  • 著者名/発表者名: Junya Isobe, Shintarou Maeda, Yuuki Obata, Keito Iizuka, Yutaka Nakamura, Yumiko Fujimura, Tatsuki Kimizuka, Kouya Hattori, Yun-Gi Kim, Tatsuya Morita, Ikuo Kimura, Stefan Offermanns, Takahiro Adachi, Atsuhito Nakao, Hiroshi Kiyono, Daisuke Takahashi, Koji Hase
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 4 ページ: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2345-2345
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Microbiota-derived Butyrate Limits the Autoimmune Response by promoting the Differentiation of Follicular Regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi, Koji Hase
  • 学会等名: アメリカ免疫学会年次総会
  • 国際学会
• [学会発表] AP-1B-dependent sorting of basolateral membrane protein is required for maintenance of intestinal intraepithelial lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi, Ryohtaroh Matsumoto, Koji Hase
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Microbial fermentation product butyrate Ameliorates Autoimmune Arthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takahashi, Trevor Lockett, Julie M Clarke, David L Topping, Koji Hase
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [産業財産権] 濾胞性制御性T細胞の製造方法 (2019)
  • 発明者名: 長谷耕二、高橋大輔
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-185826
  • 出願年月日: 2019