雄性生殖系列を介して孫世代の脳機能障害を誘発する超微小粒子胎仔期曝露のインパクト

• 研究課題/領域番号: 17K15854
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所 (2018); 奥羽大学 (2017)
• 研究代表者: 横田 理 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (70706605)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ナノマテリアル / DOHaD / 多世代・継世代影響 / 妊娠期曝露 / 精子形成 / エピゲノム / マイクロRNA / 海馬 / 行動 / 神経伝達物質 / マウス / transgenerational effect / reproductive toxicology / male germ cell / nanoparticles / brain / epigenetics / behavior / mouse / 衛生学 / 経世代影響 / 超微小粒子 / 胎仔期曝露

研究成果の概要

マウス雌(F0)の妊娠期に銀ナノ粒子を経気道曝露すると、F1雄を介してF2雄で海馬の遺伝子発現変化が引き起こされた。この原因として、F1生殖細胞のmicroRNA発現変化を仮定し、妊娠期銀ナノ粒子曝露によるF1精巣のmicroRNA発現変化を網羅的に解析した。
その結果、曝露濃度依存的に発現変動するmicroRNAを特定することに成功した。その中のmicroRNAには、海馬での遺伝子発現制御と深く関連するものが見出され、世代影響のメカニズムの一端を示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ナノ粒子の妊娠期曝露により生じる多世代影響に関する報告は数少なく、そのメカニズムに関する報告は皆無である。このような状況下、私たちはマウス胎仔期曝露の実験により、F1 世代の脳神経および雄性生殖器に粒子が蓄積し健康影響が生じることを解明してきた。本研究は、妊娠期曝露の多世代影響に関する実験検証を行う良いモデルを構築することに成功し、曝露を直接受けていない F2 の脳神経系への影響を解明、ならびに、そのメカニズムとしてのF1 生殖系列のエピジェネティックな変化を捉えることができた。本研究の遂行による世代影響のバイオマーカー同定に向けた基礎的知見を付与した点に学術的・社会的意義があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term dietary intake of excessive vitamin A impairs spermatogenesis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota S、Shirahata T、Yusa J、Sakurai Y、Ito H、Oshio S
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 4 ページ: 257-271
  • DOI: 10.2131/jts.44.257
  • NAID: 130007623319
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of critical flicker-fusion frequency measurement methods using a touchscreen-based visual temporal discrimination task in the behaving mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura, Y., Ikuta, S., Yokota, S., Mita, J., Oikawa, M., Matsushima, H., Amano, A., Shimonomura, K., Seya, Y., & Koike, C.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A simple and robust quantitative analysis of retinol and retinyl palmitate using a liquid chromatographic isocratic method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota S, Oshio S
  • 雑誌名: Journal of Food and Drug Analysis 巻: 26(2) 号: 2 ページ: 504-11
  • DOI: 10.1016/j.jfda.2017.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 妊娠期の免疫活性化により生じる神経発達障害のメカニズムに迫る (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田理
  • 雑誌名: ファルマシア (トピックス) 巻: 54(9) ページ: 903-903
  • NAID: 130007479767
  • 査読あり
• [雑誌論文] 多世代・経世代影響の非侵襲的バイオマーカーの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田理
  • 雑誌名: 上原記念生命科学財団 研究報告集 巻: 32(110) ページ: 1-5
  • NAID: 40021787128
  • 査読あり
• [学会発表] 父親の視点からみるDOHaDの重要性と意義：受精卵の遺伝子発現制御を司る雄性生殖細胞系列のエピゲノムに着目して (2019)
  • 著者名/発表者名: 横田理
  • 学会等名: 第26回 DOHaD寺子屋研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of Whole Body Inhalation System for Well-Dispersed Nanomaterials Toxicity Testing Taquann Direct-Injection Whole Body Inhalation System (2019)
  • 著者名/発表者名: Taquahashi Y, Yokota S, Morita K, Tsuji M, Hirabayashi Y, Hirose A, Kanno J
  • 学会等名: Society of Toxicology 58th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 精子形成におけるビタミンAの役割の解明を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田理
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第37回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 大気由来超微小粒子胎仔期曝露により惹起される不安様行動とそれに関連した腦神経回路の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田理、武田健
  • 学会等名: 第62回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 微小粒子胎仔期曝露は慢性的にセロトニン神経活性化を介して不安様行動を惹起する (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田理、佐藤央、武田健
  • 学会等名: 第4回日本レギュラトリーサイエンス学会
• [学会発表] Exposure to diesel exhaust particles during the course of gestation increases risk of neurocognitive impairment of male offspring (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota S, Oshio S, Takeda K
  • 学会等名: 10th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 超微小粒子胎仔期曝露は社会的隔離により誘発される攻撃性を上昇させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田理、押尾茂、武田健
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] ΔFosBタンパク質を指標とした神経活動解析と胎仔期微小粒子曝露により惹起される不安様行動との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田理、押尾茂、武田健
  • 学会等名: 第6回DOHaD学会学術集会
• [学会発表] 胎仔期ディーゼル排ガス曝露により惹起される不安様行動と縫線核 Serotoninニューロンの慢性的活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田理、押尾茂、武田健
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/gs1r4v6/