家族性地中海熱における発作機序解明と新規治療法の開発～月経との関連を通して～

• 研究課題/領域番号: 17K15892
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 岸田 大 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (50467180)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 家族性地中海熱 / 発熱発作 / 月経 / 誘発因子 / コルヒチン / 女性患者 / MEFV遺伝子 / 遺伝型 / 子宮内膜症 / 自己炎症疾患 / ホルモン療法

研究成果の概要

女性のFMF患者では、39.7％で月経が発作と関連していた。月経関連群の患者を月経と発作が関連しない群と比較したところ、発症年齢、診断年齢ともに月経関連群で有意に低かった。また、腹膜炎の頻度が月経関連群で有意に高かった。遺伝学的特徴としては、病的意義の高いexon10のM694I変異は、統計学的に有意差はみられなかったものの月経関連群で多い傾向を認めた。子宮内膜症の合併は93症例でその有無が確認できた。月経関連群では36.6％の患者で子宮内膜症の合併が見られ、関連なし群の7.7％に比べ有意に高い合併率であった。自施設で子宮内膜症の治療薬が投与された症例は、全例発作にも有効であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

女性FMF患者において月経は最大の発作誘発因子となることが示された。月経の度に熱が出る患者に遭遇した際、FMFを想起することの重要性が示されたと言える。子宮内膜症の合併率は高く、子宮内膜症そのものも炎症が関与しているとする研究もあり、両者の関連は興味深い。その他の発作誘発因子と異なり、月経は分かっていても回避することが難しいものではあるが、コルヒチン不応例、不耐例に対し、ホルモン療法が代替治療の一つになる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Late-onset familial Mediterranean fever in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishida Dai、Yazaki Masahide、Nakamura Akinori、Tsuchiya-Suzuki Ayako、Shimojima Yasuhiro、Sekijima Yoshiki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: online first 号: 3 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1621440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever type 2 with heterozygous mutations of E148Q and M694I in a Japanese patient with progressive systemic AA amyloidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nobata H, Imai H, Yoshino M, Banno S, Ito Y, Ito H, Kishida D.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol Case Reports 巻: 3-1 号: 1 ページ: 79-85
  • DOI: 10.1080/24725625.2018.1527000
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vertebral artery dissection associated with familial Mediterranean fever and Beh?et's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Hidehiro、Shindo Akihiro、Ii Yuichiro、Sakano Shoko、Asahi Masaru、Matsuura Keita、Kishida Dai、Umino Maki、Maeda Masayuki、Tomimoto Hidekazu
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 号: 5 ページ: 974-978
  • DOI: 10.1002/acn3.773
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Familial Mediterranean Fever Is Important in the Differential Diagnosis of Recurrent Aseptic Meningitis in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Ishii K, Tozaka N, Kishida D, Sekijima Y, Tamaoka A
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 59-1 ページ: 125-128
  • NAID: 130007779220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic approach for patients with unidentified fever according to the classical criteria of fever of unknown origin in the field of autoimmune disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Sakuraba H, Hiraga H, Kishida D, Ota S, Hasui K, Kikuchi H, Akemoto Y, Tanaka N, Maeda T, Murai Y, Yoshida S, Tatsuta T, Sawaya M, Chinda D, Mikami T, Ishiguro Y, Fukuda S.
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 42-4 ページ: 176-184
  • NAID: 120007181569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical familial Mediterranean fever developed in a long-term hemodialysis patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Ohara Y, Kobayashi N, Kono Y, Nomizu A, Ichijo M, Mori Y, Matsui N, Kishida D, Toda T.
  • 雑誌名: Hemodial Int. 巻: 22 号: 2
  • DOI: 10.1111/hdi.12628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical type of familial Mediterranean fever: An underdiagnosed cause of chronic aseptic meningitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugie M, Ouchi T, Kishida D, Yasaki S.
  • 雑誌名: Neurol Clin Neurosci. 巻: 6 号: 6 ページ: 191-193
  • DOI: 10.1111/ncn3.12232
  • NAID: 120007181565
  • 査読あり
• [雑誌論文] One novel and two uncommon MEFV mutations in Japanese patients with familial Mediterranean fever: a clinicogenetic study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishida D、Yazaki M、Nakamura A、Nomura F、Kondo T、他8名
  • 雑誌名: Rheumatol Int 巻: 38 号: 1 ページ: 105-110
  • DOI: 10.1007/s00296-017-3886-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 月経期の発熱を契機に診断された家族性地中海熱の8例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢二, 樋口 正太郎, 岸田 大, 矢崎 正英, 中村 昭則, 内川 順子, 山田 靖, 小原 久典, 鹿島 大靖, 宮本 強, 塩沢 丹里
  • 雑誌名: 日本女性医学学会雑誌 巻: 25 ページ: 34-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mediterranean fever gene mutations in patients with possible neuro-Sweet disease: a case series (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Shindo A, Ii Y, Niwa A, Matsuura K, Kishida D, Tomimoto H.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: - 号: 10 ページ: 1119-1121
  • DOI: 10.1136/jnnp-2017-316667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent pleural effusion is an important diagnostic clue to distinguish familial Mediterranean fever from Behcet's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi F, Tajika M, Inoue D, Shikama Y, Kishida D, Nakamura A.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol. 巻: 35 ページ: 135-135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 注意すべき家族性地中海熱の鑑別診断～他疾患の診断に至った症例を通して～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 岸田大、中村昭則、矢崎正英、鈴木彩子、下島恭弘、関島良樹
  • 学会等名: 第２回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] 本邦における家族性地中海熱患者の遺伝子変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸田大、中村昭則、矢崎正英、鈴木彩子、下島恭弘、関島良樹
  • 学会等名: 第１回 日本免疫不全・自己炎症学会総会
• [学会発表] 家族性地中海熱類似の症状で発症し、後に他疾患の診断に至った 症例の臨床的・遺伝学的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸田大、中村昭則、矢崎正英、鈴木彩子、上野賢一、下島恭弘、関島良樹
  • 学会等名: 第62回 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] Clinical and genetic analysis of patients with symptoms mimicking familial Mediterranean fever (2018)
  • 著者名/発表者名: Dai Kishida, Akinori Nakamura, Masahide Yazaki, Ayako Tsuchiya-Suzuki, Yasuhiro Shimojima, Yoshiki Sekijima
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 中年期以降に発症した家族性地中海熱の臨床的特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸田大、矢崎正英、中村昭則、鈴木彩子、上野賢一、下島恭弘、池田修一
  • 学会等名: 第61回 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] Clinical characteristics of patients with late-onset familial Mediterranean fever in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Dai Kishida, Masahide Yazaki, Akinori Nakamura, Ayako Tsuchiya-Suzuki, Yasuhiro Shimojima, Yoshiki Sekijima
  • 学会等名: ACR/ARHP Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [備考] 信州大学第三内科
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-3nai/