原発性胆汁性胆管炎の感受性遺伝子に起因する発症機序の解明および個別化医療への展開

• 研究課題/領域番号: 17K15924
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 星薬科大学 (2019); 東京大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 人見 祐基 星薬科大学, 薬学部, 特任講師 (10525819)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 疾患感受性遺伝子 / 日本人PBC感受性遺伝子領域 / ゲノムワイド関連解析 / 原発性胆汁性胆管炎 / 遺伝子多型 / 遺伝学 / 遺伝子 / ゲノム / 内科 / 免疫学

研究成果の概要

原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、慢性進行性の胆汁鬱滞性肝疾患であり、胆管上皮細胞に対する自己免疫反応の関与が示唆されている一方で、その発症・進展機序は未だ不明なままである。
本研究では、疾患の罹りやすさに関連する遺伝子を網羅的に探索するゲノムワイド関連解析（GWAS）という遺伝統計学的手法を用いて、新規日本人PBC感受性遺伝子領域を同定した。さらに、SNPインピュテーション解析や機能解析などを駆使し、それぞれの遺伝子領域において、発症に直接寄与する機能的遺伝子多型（causal variant）の同定、および、causal variantに起因するPBC発症機序の解明に至った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、胆管に症状が出る自己免疫疾患である原発性胆汁性胆管炎（PBC）の発症に寄与する遺伝要因の同定、および、そこから発症に至るまでのメカニズムが、それぞれ明らかにされた。
本研究を手掛かりに、マウスなどを用いた個体レベルでの研究に加え、遺伝情報を元にした創薬や、「発症予測キット・副作用予測キット」の開発を目指した臨床研究への発展、さらには、予防および治療の双方向からのアプローチによるPBCの制圧が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated GWAS and mRNA microarray analysis identified IFNG and CD40L as the most significant upstream regulators in primary biliary cholangitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4(5) 号: 5 ページ: 724-738
  • DOI: 10.1002/hep4.1497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, Y. Ueno, K. Kawai, Y. Nishida, N. , Umemura, T. et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36490-1
  • NAID: 120007179055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida Nao、Aiba Yoshihiro、Hitomi Yuki、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8071-8071
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26369-6
  • NAID: 120006551764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression and altered localization of cathepsin Z are associated with progression to jaundice stage in primary biliary cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba Yoshihiro、Harada Kenichi、Ito Masahiro、Suematsu Takashi、Aishima Shinichi、Hitomi Yuki、Nishida Nao、Kawashima Minae、Takatsuki Mitsuhisa、Eguchi Susumu、Shimoda Shinji、Nakamura Hitomi、Komori Atsumasa、Abiru Seigo、Nagaoka Shinya、Migita Kiyoshi、Yatsuhashi Hiroshi、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11808-11808
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30146-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFKB1 and MANBA Confer Disease Susceptibility to Primary Biliary Cholangitis via Independent Putative Primary Functional Variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Nakatani K, Kojima K, Nishida N, Kawai Y, Kawashima M, Aiba Y, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 3 ページ: 515-532
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary cholangitis in a Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunami Michio、Nakamura Hitomi、Tokunaga Katsushi、Kawashima Minae、Nishida Nao、Hitomi Yuki、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11093-11093
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11148-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of PRKCB in the development of primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Ueno K, Hitomi Y, Kawashima M, Nishida N, Kawai Y, Komori A, Yatsuhashi H, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M and PBC-GWAS consortium in Japan.
  • 学会等名: American Association for the study of liver diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of GWAS and mRNA expression array identified IFNG and CD40L as the most significant upstream-regulators in primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, Gervais O, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] POGLUT1, the effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 3q13.33 in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kojima K, Kawashima M, Aiba Y, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, nakamura M, PBC-GWAS consortium in Japan.
  • 学会等名: APASL single topic conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pathway-Analysis Using Datasets of GWAS and mRNA Expression Array Identified IFNG as the Most Significant Upstream-Regulator in Primary Biliary Cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, Tanaka A, Gervais O, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, nakamura M, PBC-GWAS consortium in Japan.
  • 学会等名: APASL single topic conference
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域に起因する発症機序の解明におけるゲノム編集技術の応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、河合洋介、植野和子、西田奈央、川嶋実苗、相葉佳洋、Olivier Gervais、Seik-Soon Khor、築地信、長﨑正朗、中村稔、徳永勝士
  • 学会等名: 第64回日本人類遺伝学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域を対象とした機能的遺伝子多型（causal variant）の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、河合洋介、植野和子、西田奈央、川嶋実苗、相葉佳洋、築地信、長﨑正朗、中村稔、徳永勝士
  • 学会等名: 第28回日本組織適合性学会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域3番染色体長腕13.33に位置するcausal variantおよびエフェクター遺伝子 POGLUT1 の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、中村稔
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会
• [学会発表] Role of PRKCB in the development of primary biliarycholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、人見祐基、植野和子、中村稔
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Short tandem repeat (STR) profile of pentanucleotide repeats and high-resolution STR typing solution for the Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Hirata S, Kojima K, Misawa K, Mimori T, Gervais O, Kawai Y, Hitomi Y, Tokunaga K, Nakamura M, Nagasaki M
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Genotype imputation of structural polymorphism with whole genome sequencing based haplotypes reference panel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Mimori T, Ueno K, Hitomi Y, Gervais O, Khor SS, Kawashima M, Nishida N, Nakamura M, Nagasaki M, Tokunaga K
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Pathway-analysis using datasets of GWAS and mRNA expression array identified IFNG as the most significant upstream-regulator in primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Gervais O, Kawai Y, Hitomi Y, Kojima K, Kawashima M, Nishida N, Shimoda S, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide meta-analysis and functional analysis identified POGLUT1 as the effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 3q13.33 in the Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kojima K, Kawashima M, Aiba Y, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性胆管炎の疾患感受性遺伝子POU2AF1、PRKCBの役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、原田憲一、伊東正博、人見祐基、植野和子、小森敦正、八橋弘、長崎正朗、徳永勝士、中村稔
  • 学会等名: 日本肝臓学会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域NFKB1/MANBAにおける機能的遺伝子多型（causal variant）の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、中村稔
  • 学会等名: 日本肝臓学会
• [学会発表] 集団ゲノム配列解析による構造多型の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河合洋介、三森隆広、植野和子、人見祐基、Garvais O、Seik SS、川嶋実苗、西田奈央、中村稔、長﨑正朗、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] Identification of POGLUT1 as the effector gene in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2018)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、植野和子、河合洋介、西田奈央、小島要、川嶋実苗、相葉佳洋、長崎正朗、徳永勝士、中村稔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] Identification of POGLUT1 as the effector gene in human primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2018)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、相葉佳洋、中村稔
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] 日本人の5塩基短鎖重複反復配列のプロファイルと高解像度の反復配列タイピングの検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真梨恵、平田智士、小島要、三沢計治、三森隆広、Gervais O、河合洋介、人見祐基、徳永勝士、中村稔、長﨑正朗
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Nakatani K, Kojima K, Nishida N, Kawai Y, Kawashima M, Aiba Y, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Nishida N, Hitomi Y, Kojima K, Kawai Y, Aiba Y, Nakamura H, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] GWAS polygenic model approach applied to primary biliary cholangitis (PBC) in a Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gervais O, Ueno K, Kojima K, Aiba Y, Kawashima M, Kawai Y, Hitomi Y, Tokunaga K, Nakamura M, Nagasaki M.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域Chr.17q12-21における機能的遺伝子多型（causal variant）の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、西田奈央、相葉佳洋、安波道郎、中村稔
  • 学会等名: 日本肝臓学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、仲谷健、小島要、西田奈央、河合洋介、川嶋実苗、相葉佳洋、長崎正朗、中村稔、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] Identification of the disease causal variants in human primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility gene loci (2017)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、相葉佳洋、中村稔、徳永勝士
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary (2017)
  • 著者名/発表者名: 安波道朗、中村仁美、徳永勝士、川嶋実苗、西田奈央、人見祐基、中村稔
  • 学会等名: 日本免疫学会