胃表層上皮特異的遺伝子改変による進行胃癌マウスモデルの作成

• 研究課題/領域番号: 17K15927
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 木下 裕人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50645322)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 胃癌 / 胃炎 / マウスモデル / 胃化成性変化 / メタプラジア

研究成果の概要

胃表層上皮で遺伝子改変を起こすTff1-Creマウスを用いて、胃化成性変化のマウスモデルを作成した。Tff1-Cre;LSL-KrasG12Dマウスでは、萎縮、過形成、偽幽門腺化成を認め、既報のKrasによる化成性変化モデルに一致する結果であった。Tff1-Cre;Pten f/fマウスでも類似した組織像を認め、免疫組織化学によりERKのリン酸化を認めたことから、化成性変化発生におけるRAS-MAPKの重要性が示唆された。Tff1-Cre;Cdh1 f/fマウスでは、上皮の剥脱と再生成変化を認めるが、次第に扁平上皮が腺上皮を置換していき、扁平上皮仮性のモデルとなると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既報では、胃の仮性性変化は腺底部の成熟した主細胞が起源であり、分化転換によって生じるとされてきた。Tff1-Creマウスでは主として腺管の表層部で遺伝子改変が起こるため、仮性性変化は表層部から、おそらくは狭部の組織幹細胞から生じたものと考えられた。本研究は、胃の化成性変化発生メカニズムの新たな側面を示唆するものと考えられた。また、扁平上皮仮性のモデルはこれまで報告がないユニークなものであり、扁平上皮と腺上皮の境界が競合によって定まるるという「競合モデル」を支持するものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Three types of metaplasia model through Kras activation, Pten deletion, or Cdh1 deletion in the gastric epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Hata M, Tsuboi M, Hayata Y, Hikiba Y, Ihara S, Nakagawa H, Ikenoue T, Ushiku T, Fukayama M, Hirata Y, Koike K.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 247 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1002/path.5163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tff1-Creマウスを用いた胃の表層上皮細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下裕人、平田喜裕、小池和彦
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Tff1-Creマウスを用いた胃の表層上皮細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下裕人
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会