胆汁酸代謝に着目したＮＡＳＨ発症機序の解明と新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 17K15929
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 奥新 和也 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40753918)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 胆汁酸代謝 / 脂質代謝 / bile salt export pump / ノックアウトマウス / siRNA / BSEP / コレステロール代謝 / LDLR / 発現制御 / 内科 / 臨床

研究成果の概要

本研究ではヒトNASH肝組織における排出型胆汁酸トランスポーターbile salt export pump (BSEP)の発現低下を模倣するモデルとして、主に高脂肪食摂取下のBsepヘテロノックアウトマウスについて検討した。
本モデルでは野生型マウスと比較して、肝脂肪化および体重増加の低減を認めたが、一方で肝内に部分的な炎症細胞浸潤を認めた。胆汁酸および脂質代謝関連遺伝子の発現は、肝臓に加えて小腸での様々な変化が認められ、肝臓特異的に発現するBSEPの発現調節を起点として多様な変化が生じることが明らかとなった。これらはGut-Liver-Axis及び代謝調節におけるBSEPの重要性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NAFLD/NASHの病態と胆汁酸代謝の関連は注目度が高く、国内外で積極的に研究が行われている。実際に、オベチコール酸を筆頭に胆汁酸代謝を標的とした各種薬剤が基礎的および臨床的な検討が加えられた上で、最も進んだものでPhaseⅢまで進行している。
そのような中、我々は多数例のヒト肝組織での胆汁酸代謝関連遺伝子発現の変化をいち早く報告してきた。本研究はこれらヒト肝組織での変化から得られた仮説を、マウスモデルにおいて検証することを起点としており、胆汁酸トランスポーターBSEPが肝臓から腸管にわたる代謝に重要な役割を果たすことを明らかとした極めてオリジナリティが高い研究と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Enooku K, Tsutsumi T, Kondo M, Fujiwara N, Sasako T, Shibahara J, Kado A, Okushin K, Fujinaga H, Nakagomi R, Minami T, Sato M, Uchino K, Nakagawa H, Kondo Y, Asaoka Y, Tateishi R, Ueki K, Ikeda H, Yoshida H, Moriya K, Yotsuyanagi H, Kadowaki T, Koike K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 55 号: 2 ページ: 227
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01633-2
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/e52a22bc-2c45-40d7-8f11-787d7daeef17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive diagnostic criteria for nonalcoholic steatohepatitis based on gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Kado,Takeya Tsutsumi,Kenichiro Enooku,Hidetaka Fujinaga,Kazuhiko Ikeuchi,Kazuya Okushin,Kyoji Moriya,Hiroshi Yotsuyanagi,Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Journal of gastroenterology 巻: 54 号: 8 ページ: 730-741
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01565-x
  • 査読あり
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBSEPのヘテロノックアウトは高脂肪食摂取マウスの肝脂肪化に対して抑制的作用を有する (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥新和也、堤武也、小池和彦
  • 学会等名: 第106回消化器病学会総会
• [学会発表] disruption of the homeostasis in lipid metabolism by knock-down of bile salt export pump may be involved in NASH pathogenesis in mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Okushin, Takeya Tsutsumi, Kenichiro Enooku, Hidetaka Fujinaga, Akira Kado, Kyoji Moriya, Hiroshi Yotsuyanagi, and Kazuhiko Koike
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2017
  • 国際学会