ヒトiPS細胞由来HBV感染培養系を用いた宿主IFNλ応答とHBV逃避機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15931
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 村川 美也子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20733851)
• 研究協力者: 朝比奈 靖浩 ; 柿沼 晴
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: インターフェロンラムダ / ウイルス性肝炎 / 発癌 / B型肝炎 / IFNλ / ウイルス / 免疫 / iPS細胞

研究成果の概要

ヒトiPS細胞から樹立した肝細胞培養系を用いた実験および、患者さんに同意を得て取得した肝生検・血液検体、臨床データの解析により、慢性ウイルス肝炎におけるインターフェロン・ラムダ(IFNλ)の機能について調べた。IFNλ発現は遺伝子多型に規定され、かつIFNλ発現により抗ウイルス作用や自然免疫関連分子の働きが異なること、また、抗ウイルス治療を行っている状態でもIFNλ3の発現が高い患者では発癌リスクが高いことが示された。また、サブ解析によりウイルス複製が抑制された状態におけるB型肝炎からの発癌には糖尿病が関与する可能性も示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、新規抗HBV治療薬の開発に直結する成果は得られなかったが、IFNλの機能には未だ不明点が多い中で、ウイルスが駆除された状況でもIFNλ3が誘導され、かつその後の発癌とも関連するという新たな知見は、今後問題となり続ける抗ウイルス治療後発癌に対する治療戦略における新たなターゲットを見出せた点で有意義である。また、IFNλ3の抗HBV作用について臨床データを用いた再検証を行う中で、現在急増している糖尿病がHBV肝癌に関わることを示したことは、癌健診の啓蒙などの社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Asahina Y, Kato T, Tsuchiya J, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Hikita H, Takehara T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5722-5722
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42114-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diabetic Retinopathy as a Risk Factor Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Miyoshi M, Inoue E, Tsunoda T, Sato A, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Tomita M, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestive Diseases 巻: 37 号: 3 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1159/000493580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Alanine Aminotransferase Elevation And UGT1A1*6 Polymorphisms In Daclatasvir And Asunaprevir Combination Therapy For Chronic Hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Sato M, Kuratomi N, Inoue T, Suzuki Y, Tatsumi A, Miura M, Matsuda S, Muraoka M, Nakakuki N, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Sato T, Sakamoto M, Murakawa M, Nakagawa M, Asahina Y, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 780-786
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1405-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Nouchi T, Sakai H, Tomita M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 933-939
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ITPA gene variation and ribavirin-induced anemia in patients with genotype 2 chronic hepatitis C treated with sofosbuvir plus ribavirin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nagata H, Nakagawa M, Kakinuma S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Otani S, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Sato A, Itsui Y, Azuma S, Nouchi T, Furumoto Y, Asano T, Chuganji Y, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1111/hepr.12867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein-4 Modulates Proliferation and Terminal Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto F, Kakinuma S, Miyoshi M, Tsunoda T, Kaneko S, Sato A, Asano Y, Otani S, Azuma S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 941-952
  • DOI: 10.1111/hepr.12823
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The association of serum IFN-λ3 levels with liver fibrosis and hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyako Murakawa, Emi Inoue-Shinomiya, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Sei Kakinuma, Seishin Azuma, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: The International Liver Congress 2019 (EASL)
  • 国際学会
• [学会発表] B型慢性肝炎の長期経過におけるウイルス動態およびHBs抗原陰性化予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] B型慢性肝疾患に対する核酸アナログ治療例・未治療例における発癌背景因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第22回日本肝臓学会大会 （JDDW2018)
• [学会発表] Genetic differences in hepatocellular carcinoma among chronic persistent hepatitis B virus infection with or without viral suppression and prior hepatitis B virus infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kakinuma S, Murakawa M, Niita S, Nagata H, Kaneko S, Otani S, Miyoshi M, Tsunoda T, Sato A, Nakagawa M, Itsui Y, Azuma S, Tanaka S, Tanabe M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に合併した急性膵炎の２例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 保志ゆりか、矢内真人、松岡克善、日比谷秀爾、勝倉暢洋、竹中健人、鬼澤道夫、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、藤井俊光、岡田英理子、井津井康浩、中川美奈、柿沼 晴、東 正新、長堀正和、大塚和朗
  • 学会等名: 日本消化器病学会関東支部第344回例会
• [学会発表] 免疫抑制状態でのE 型肝炎慢性化症例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、大谷賢志、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、中川美奈、柿沼 晴、東 正新、高橋和明、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] HCV-NS5A 阻害薬使用に関連する薬剤耐性変異ウイルスとその特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田沙由梨、村川美也子、永田紘子、佐藤綾子、三好正人、角田知之、浅野 侑、金子 俊、大谷賢志、北畑富貴子、東 正新、柿沼 晴、中川美奈、加藤孝宣、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 食餌誘導性NASH モデルマウスにおけるMatrix Metalloporoteinase-2 の機能的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、浅野 侑、三好正人、佐藤綾子、角田知之、金子 俊、大谷賢志、永田紘子、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C 型慢性肝炎に対するIFN-based, IFN-free 治療後発癌および発癌予測因子についての検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永田紘子、中川美奈、朝比奈靖浩、柿沼 晴、東 正新、井津井康浩、新田沙由梨、村川美也子、北畑富貴子、金子 俊、浅野 侑、井上恵美、角田知之、三好正人、佐藤綾子、渡辺 守
  • 学会等名: 第16回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] ヒトiPS 細胞培養系を利用したHBV-HCV 共感染下でのHCV 排除により惹起されるHBV の再活性化メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊、柿沼 晴、朝比奈靖浩、紙谷聡英、三好正人、角田知之、四宮恵美、佐藤綾子、浅野 有、新田沙由梨、村川美也子、井津井靖浩、東 正新、渡辺 守
  • 学会等名: 第24回肝細胞研究会
• [学会発表] 肝炎ウイルス制御下およびB 型肝炎ウイルス既往感染における肝細胞癌遺伝子変異の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、田中信二、村川美也子、新田沙由梨、柿沼 晴、永田紘子、金子 俊、浅野 侑、角田知之、三好正人、井上恵美、佐藤綾子、井津井康浩、中川美奈、東 正新、田邉 稔、前川伸哉、榎本信幸、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [学会発表] ヒトiPS 細胞由来肝臓系譜細胞による病態モデルの作成と先天性肝線維症の病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田知之、柿沼 晴、三好正人、佐藤綾子、四宮恵美、金子 俊、浅野 侑、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、東 正新、中川美奈、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第54回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] ２年間持続する貧血があり、イレウス症状を契機に診断に至った原発性小腸癌の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤有紀、藤井 崇、日比谷秀爾、勝倉暢洋、竹中健人、鬼澤道夫、北畑富貴子、村川美也子、松岡克善、新田沙由梨、藤井俊光、岡田英理子、井津井康浩、齋藤詠子、中川美奈、柿沼 晴、長堀正和、大塚和朗、渡辺 守、高岡亜弓、山内慎一
  • 学会等名: 日本消化器病学会関東支部第346回例会
• [学会発表] B 型慢性肝疾患における核酸アナログ治療成績と肝発癌予測因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、朝比奈靖浩、中川美奈、東 正新、柿沼 晴、井津井康浩、新田沙由梨、北畑富貴子、金子俊、永田紘子、浅野 侑、三好正人、角田知之、井上恵美、佐藤綾子、渡辺 守
  • 学会等名: JDDW2017 第21回肝臓学会大会
• [学会発表] On-treatment higher levels of alpha-fetoprotein and M2BPGi are associated with development of hepatocellular carcinoma during nucleos(t)ide analog therapy in patients with HBV chronic infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Itsui Y, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] The analysis of NS5A Resistance-Associated Substitutions (RAS): In vitro study of NS5A recombinant hepatitis C in infectious cell culture system for various RAS detected after treatment failure in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Murakawa M, Kato T, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Asano Y, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Asahina Y.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A novel culture model for coinfection of hepatitis B and hepatitis C viruses using human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cells for analyses of changes in host-innate immune responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Nitta S, Sato A, Asano Y, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of an early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with All-Oral DAAs - propensity score-matched analysis of a prospective database. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Nagata H, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y,Watanabe M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [図書] B 型・C 型肝炎の抗ウイルス療法 最前線の治療エッセンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩.
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
  • ISBN: 9784753228430