ウイルス制御下における肝発癌・進展機構の解明と新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 17K15932
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 北畑 富貴子 (河合) 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00755580)
• 研究協力者: 田中 真二 ; 田邊 稔 ; 朝比奈 靖浩 ; 柿沼 晴 ; 金子 俊 ; 紙谷 聡英
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 遺伝子変異 / B型肝炎 / C型肝炎 / 肝炎ウイルス / iPS細胞

研究成果の概要

本検討では、肝細胞癌臨床検体を用いることによりC型慢性肝炎からのHCC発症においてSVRの有無による遺伝子変異の差は明らかでないこと、B型慢性肝炎からのHCC発症においてHBV DNAが制御されている群ではTERT promoter変異からの発癌を認めないことを同定し、HBV既往感染からのHCC発症のうちHBV integrationを有する症例ではHBV持続感染と同様の発癌機序が考えられ、etiologyやウイルスの制御状態により発癌に関わるメカニズムが異なる可能性が示唆された。以上の結果はウイルス制御下における肝発癌機構の解明に有用な知見と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年課題となっているHCV排除後やHBV制御下において肝癌を発症した症例に関して癌関連遺伝子変異やウイルスDNAのヒトゲノムへの挿入を調べた。病因やウイルス制御状態により発癌過程が異なる可能性を示しその発癌機構の一端を解明したことにより、発癌予測や治療方針など臨床的な知見となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Asahina Y, Kato T, Tsuchiya J, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Hikita H, Takehara T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5722-5722
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42114-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diabetic Retinopathy as a Risk Factor Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Miyoshi M, Inoue E, Tsunoda T, Sato A, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Tomita M, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestive Diseases 巻: 37 号: 3 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1159/000493580
  • 査読あり
• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ITPA gene variation and ribavirin-induced anemia in patients with genotype 2 chronic hepatitis C treated with sofosbuvir plus ribavirin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nagata H, Nakagawa M, Kakinuma S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Otani S, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Sato A, Itsui Y, Azuma S, Nouchi T, Furumoto Y, Asano T, Chuganji Y, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1111/hepr.12867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Nouchi T, Sakai H, Tomita M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 933-939
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Difference of gene mutational profile among viral- and non-viral HCC with or without prior HBV infection: Results of comprehensive deep sequencing analyses of cancer genes and HBV/AAV integration (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Asahina, Sei Kakinuma, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Hiroko Nagata, Shun Kaneko, Emi Inoue, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Ayako Sato, Mina Nakagawa, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe, Shinya Maekawa, Nobuyuki Enomoto and Mamoru Watanabe
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肝癌の臨床検体を用いた癌関連遺伝子プロファイルと病態の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 癌関連遺伝子変異とウイルスのヒトゲノム挿入から検討する肝炎ウイルス制御下肝細胞癌の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、渡辺守
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Gene mutational profile and viral integration in hepatocellular carcinoma with or without HBV/HCV suppression (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Asahina, Fukiko Kawai-Kitahata, Sei Kakinuma, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Hiroko Nagata, Shun Kaneko, Emi Inoue, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Ayako Sato, Mina Nakagawa, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe, Shinya Maekawa, Nobuyuki Enomoto and Mamoru Watanabe
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018 AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic differences in hepatocellular carcinoma among chronic persistent hepatitis B virus (HBV) infection with or without viral suppression and prior HBV infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kakinuma S, Murakawa M, Nitta S, Nagata H, Kaneko S, Otani S, Asano Y, Inoue E, Miyoshi M, Tsunoda T, Sato A, Nakagawa M, Itsui Y, Azuma S, Tanaka S, Tanabe M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M
  • 学会等名: EASL, The International Liver Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス制御下における肝細胞癌遺伝子変異の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝炎ウイルス制御下およびB型肝炎ウイルス制御下における肝細胞癌遺伝子変異の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、田中真二、村川美也子 、新田沙由梨 、永田紘子 、金子 俊 、浅野 侑、三好正人 、角田知之 、井上恵美 、佐藤綾子 、井津井康浩 、柿沼 晴、中川美奈 、東 正新 、田邉稔、前川伸哉、榎本信幸、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [図書] 消化器・肝臓内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 科学評論社