慢性炎症を背景とした肝発がん・再発機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15933
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 岡田 光 金沢大学, 医学系, 博士研究員 (50788916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ペレチノイン / オートファジー / 慢性炎症 / 発癌 / 肝線維化 / Atg16L1 / CEBPα / オートファージー / 線維化 / 再発

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病因はまだ不明であり、肝細胞癌（HCC）の発症予防は確立されていない。申請者は、ペレチノインがマウスの肝組織においてオートファジーを誘導することを見出した。NASH病態進行に伴い肝組織内のAtg16L1の発現の減少がみられた。HepG2細胞におけるAtg16L1の過剰発現は、パルミチン酸誘発NFκB活性化およびIL6 / STAT3活性化を阻害した。我々は、Atg16L1がIL6受容体であるGp130の脱リン酸化を誘導することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

1）NASH、肝線維化、肝発がんの影響を、実臨床に即した発がんモデルで解析を行うことで臨床応用に貢献できる。2）ウイルス、腸内細菌、肥満を背景とした肝疾患病態進行による肝組織内のATG16L1 発現回復は、慢性炎症を抑制し、肝線維化の進行や肝細胞癌の再発に対する新規治療標的になり得る可能性がある。Atg16L1 の分子メカニズムを解明は、肝細胞癌の再発率および生存率の改善に貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) 号: 4 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of impaired dendritic cell function in patients with hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yonejima A, Mizukoshi E, Tamai T, Nakagawa H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 10.1002/hep 号: 1 ページ: 30637-30637
  • DOI: 10.1002/hep.30637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch signaling facilitates hepatitis B virus covalently closed circular DNA transcription via cAMP response element-binding protein with E3 ubiquitin ligase-modulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Zijing、Kawaguchi Kazunori、Honda Masao、Hashimoto Shinichi、Shirasaki Takayoshi、Okada Hikari、Orita Noriaki、Shimakami Tetsuro、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Mizukoshi Eishiro、Murakami Seishi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1621-1621
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38139-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 13143-13143
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31421-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 19 ページ: 4969-4974
  • DOI: 10.1073/pnas.1802279115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peretinoin, an Acyclic Retinoid, Inhibits Hepatitis B Virus Replication by Suppressing Sphingosine Metabolic Pathway In Vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Murai K, Shirasaki T, Honda M, Shimizu R, Shimakami T, Nakasho S, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences. 巻: 19(2) 号: 2 ページ: 108-108
  • DOI: 10.3390/ijms19020108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum cytokine profiles predict survival benefits in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: a retrospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamashita T, Terashima T, Suda T, Okada H, Asahina Y, Hayashi T, Hara Y, Nio K, Sunagozaka H, Takatori H, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 号: 1 ページ: 870-870
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3889-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, inhibits hepatocarcinogenesis by suppressing sphingosine kinase 1 expression in vitro and in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funaki M, Kitabayashi J, Shimakami T, Nagata N, Sakai Y, Takegoshi K, Okada H, Murai K, Shirasaki T, Oyama T, Yamashita T, Ota T, Takuwa Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 16978-16978
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17285-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sporadic PCDH18 somatic mutations in EpCAM-positive hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Hayashi T, Yamashita T, Okada H, Nio K, Hara Y, Nomura Y, Hayashi T, Asahina Y, Yoshida M, Oishi N, Sunagozaka H, Takatori H, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 17 ページ: 94-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib suppresses extrahepatic metastasis de novo in hepatocellular carcinoma through inhibition of mesenchymal cancer stem cells characterized by the expression of CD90. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Yoshida M, Yamashita T, Okada H, Oishi N, Nio K, Hayashi T, Nomura Y, Hayashi T, Asahina Y, Ohwada M, Sunagozaka H, Takatori H, Colombo F, Porretti L, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 12;7(1) 号: 1 ページ: 11292-11292
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11848-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel mTOR Inhibitor; Anthracimycin for the Treatment of Human Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 6.Hayashi T, Yamashita T, Okada H, Oishi N, Sunagozaka H, Nio K, Hayashi T, Hara Y, Asahina Y, Yoshida M, Hashiba T, Suda T, Shirasaki T, Igarashi Y, Miyanouchi K, Yamashita T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: vol. 37 no. 7 ページ: 3397-3403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, suppresses steatohepatitis and tumorigenesis by activating autophagy in mice fed an atherogenic high-fat diet (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Takabatake R, Honda M, Takegoshi K, Yamashita T, Nakamura M, Shirasaki T, Sakai Y, Shimakami T, Nagata N, Takamura T, Tanaka T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 25 ページ: 39978-39993
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Administration of Eicosapentaenoic Acid Improves Post-Myocardial Infarction Cardiac Remodeling in Mice by Regulating Macrophage Polarization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Kurokawa K, Ootsuji H, Inoue O, Okada H, Nomura A, Kaneko S, Usui S.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 21 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Levocarnitine improves liver histology and the development of hepatocellular carcinoma in the atherogenic high-fat diet NASH-HCC mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikari Okada, Masao Honda, Hajime Sunakozaka, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: アメリカ肝臓学会(AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] 1.Promoted liver fibrosis and malignant phenotype in HCV/PDGF-C transgenic mice are accompanied by abnormal expression of the glycolysis-related gene pyruvate kinase M (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田光、本多政夫、Jean S Campbell、酒井佳夫、山下太郎、川口和則、田中卓二、金子周一
  • 学会等名: アメリカ肝臓学会（AASLD）
  • 国際学会
• [産業財産権] 肝細胞癌株、およびそれを用いた肝細胞癌発症動物モデル (2017)
  • 発明者名: 金子周一、本多政夫、山下太郎、岡田光、村居和寿、院南結香
  • 権利者名: 金子周一、本多政夫、山下太郎、岡田光、村居和寿、院南結香
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 抗がん剤及び新規医薬のスクリーニング方法 (2017)
  • 発明者名: 山下太郎、金子周一、本多政夫、清木元治、岡田光
  • 権利者名: 山下太郎、金子周一、本多政夫、清木元治、岡田光
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017