肝細胞癌に対する腫瘍局所の抗腫瘍免疫反応の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15934
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 寺島 健志 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 特任准教授 (90775305)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 抗腫瘍免疫 / 肝細胞癌 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 個別化医療 / 抗腫瘍免疫反応

研究成果の概要

肝細胞癌に対して治療を行った後、長期間再発しない患者さんもいれば、すぐに再発してしまう患者さんもいて、経過を予測することは困難である。今回の研究では、患者さんが持つ“がんに対する免疫反応（抗腫瘍免疫）”に注目して、切除された肝細胞癌に浸潤した免疫担当細胞（リンパ球など）を調べたところ、同じような肝細胞癌であっても、腫瘍に浸潤した免疫担当細胞の数や種類に大きな違いがあり、その特徴によって再発までの期間や生存率が異なることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、肝細胞癌に対する治療方針は主に、大きさや転移の有無などの腫瘍の拡がり（病期）や肝臓の予備能力によって決定されてきた。本研究で、切除後の経過が異なることを明らかにしたことにより、今後は、腫瘍に浸潤した免疫担当細胞の数や種類という、患者さんが持っている抗腫瘍免疫の情報も参考に加えることで、それぞれの患者さんに最適な治療（個別化医療）を提供できる可能性があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Yamashita T, Takata N, Toyama T, Shimakami T, Takatori H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - 号: 7 ページ: 871-884
  • DOI: 10.1111/hepr.13505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-28B variant as a predictor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arteiral infusion chemotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Honda M, Toyama T, Shimakami T, Shimizu R, Takatori H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 10 ページ: 1813-1820
  • DOI: 10.1111/jgh.15035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inactivation of Transcriptional Repressor Capicua Confers Sorafenib Resistance in Human Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashiba Tomomi、Yamashita Taro、et al
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 20 号: 2 ページ: 30039-4
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel α-fetoprotein-derived helper T-lymphocyte epitope with strong immunogenicity in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamai Toshikatsu、Mizukoshi Eishiro、Kumagai Masashi、Terashima Takeshi、Iida Noriho、Kitahara Masaaki、Shimakami Tetsuro、Kitamura Kazuya、Arai Kuniaki、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Honda Masao、Fushimi Kazumi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4021-4021
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60843-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid-driven modifications in T-cell profiles in non-alcoholic fatty liver disease patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: T Seike, E Mizukoshi, K Yamada, H Okada, M Kitahara, T Yamashita, K Arai, T Terashima, N Iida, K Fushimi, T Yamashita, Y Sakai, M Honda, K Harada, S Kaneko.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 7 ページ: 701-711
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01679-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Danaparoid sodium-based anticoagulation therapy for portal vein thrombosis in cirrhosis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T、Takatori H、Horii R、Nio K、Terashima T、Iida N、Kitahara M、Shimakami T、Arai K、Kitamura K、Kawaguchi K、Yamashita T、Sakai Y、Yamashita T、Mizukoshi E、Honda M、Toyama T、Okumura K、Kozaka K、Kaneko S
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 19 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1140-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline mutations in cancer-predisposition genes in patients with biliary tract cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Umemoto K, Takahashi H, Hosoi H, Takai E, Kondo S, Sakamoto Y, Mitsunaga S, Ohno I, Hashimoto Y, Sasaki M, Ikeda M, Shimada K, Kaneko S, Yachida S, Sugano K, Okusaka T, Morizane C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 57 ページ: 5949-5957
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of impaired dendritic cell function in patients with hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yonejima A, Mizukoshi E, Tamai T, Nakagawa H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 10.1002/hep 号: 1 ページ: 30637-30637
  • DOI: 10.1002/hep.30637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of novel diagnostic system for pancreatic cancer, including early stages, measuring mRNA of whole blood cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yoshio、Honda Masao、Matsui Shigeyuki、Komori Osamu、Murayama Toshinori、Fujiwara Tadami、Mizuno Masaaki、Imai Yasuhito、Yoshimura Kenichi、Nasti Alessandro、Wada Takashi、Iida Noriho、Kitahara Masaaki、Horii Rika、Toshikatsu Tamai、Nishikawa Masashi、Okafuji Hirofumi、Mizukoshi Eishiro、et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1364-1388
  • DOI: 10.1111/cas.13971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biological characteristics of gene expression features in pancreatic cancer cells induced by proton and X-ray irradiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga H, Sakai Y, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Komura T, Seki A, Kawaguchi K, Nasti A, Yoshida K, Wada T, Yamamoto K, Kume K, Hasegawa T, Takata T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Int J Radiat Biol 巻: 17 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/09553002.2019.1558297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Japanese patients with epithelioid hemangioendothelioma: a multicenter retrospective study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba S, Imaoka H, Shioji K, Suzuki E, Horiguchi S, Terashima T, Kojima Y, Okuno T, Sukawa Y, Tsuji K, Umemoto K, Asagi A, Todaka A, Ueno M, Ikeda M, Morizane C, Furuse J.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 993-993
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4934-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment patterns and outcomes of unresectable pancreatic cancer patients in real-life practice: A region-wide analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Yamashita T, Sakai A, Ohta H, Hinoue Y, Toya D, Kawai H, Yonejima M, Urabe T, Noda Y, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 48 号: 11 ページ: 966-973
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for unresectable combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Terashima T, Shiba S, Yoshida Y, Yamada I, Iwadou S, Horiguchi S, Takahashi H, Suzuki E, Moriguchi M, Tsuji K, Otsuka T, Asagi A, Kojima Y, Takada R, Morizane C, Mizuno N, Ikeda M, Ueno M, Furuse J.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 8 ページ: 2549-2557
  • DOI: 10.1111/cas.13656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune responses of human T lymphocytes to novel hepatitis B virus-derived peptides (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamiya D, Mizukoshi E, Kaji K, Terashima T, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Fushimi K, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: PLoS one 巻: 13 号: 6 ページ: e0198264-e0198264
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0198264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the liver functional reserve of patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib treatment: Prospects for regorafenib therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Yamashita T, Sunagozaka H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 48 号: 12 ページ: 956-966
  • DOI: 10.1111/hepr.13196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune responses against tumor-associated antigen-derived cytotoxic T lymphocyte epitopes in cholangiocarcinoma patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kida A, Mizukoshi E, Tamai T, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 38 号: 11 ページ: 2040-2050
  • DOI: 10.1111/liv.13885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune response to human telomerase reverse transcriptase-derived helper T cell epitopes in hepatocellular carcinoma patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Masashi、Mizukoshi Eishiro、Tamai Toshikatsu、Kitahara Masaaki、Yamashita Tatsuya、Arai Kuniaki、Terashima Takeshi、Iida Noriho、Fushimi Kazumi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Liver International 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1635-1645
  • DOI: 10.1111/liv.13713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts hepatocellular carcinoma incidence and recurrence in nucleos(t)ide analogue therapy for chronic hepatitis B. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi K, Honda M, Ohta H, Terashima T, Shimakami T, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Komura T, Unoura M, Kaneko S
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: ePub ahead 号: 6 ページ: 740-751
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1386-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial pancreatic cancer: Concept, management and issues (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi Hiroyuki、Takaori Kyoichi、Morizane Chigusa、Maguchi Hiroyuki、Mizuma Masamichi、Takahashi Hideaki、Wada Keita、Hosoi Hiroko、Yachida Shinichi、Suzuki Masami、Usui Risa、Furukawa Toru、Furuse Junji、Sato Takamitsu、Ueno Makoto、Kiyozumi Yoshimi、Hijioka Susumu、Mizuno Nobumasa、Terashima Takeshi、et al.
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 23 号: 6 ページ: 935-935
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i6.935
  • NAID: 120006355742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effect of Maintaining Hepatic Reserve during Chemotherapy on the Outcomes of Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terashima T, Yamashita T, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 6 号: 3 ページ: 236-249
  • DOI: 10.1159/000472262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum cytokine profiles predict survival benefits in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib: a retrospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yamashita T, Terashima T, Suda T, Okada H, Asahina Y, Hayashi T, Hara Y, Nio K, Sunagozaka H, Takatori H, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 号: 1 ページ: 870-870
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3889-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行肝癌新規薬物療法時代における肝動注化学療法の位置づけ (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Immunotherapy for HCC: current status and new challenges (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Viral Hepatitis
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative analysis of liver functional reserve during chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 複数の薬物療法が選択可能な状況下における進行肝細胞癌に対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志
  • 学会等名: 第20回日本肝がん分子標的治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib with sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] レンバチニブ投与後に発現した肝性脳症についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，高田昇，鷹取元，荒井邦明，金子周一
  • 学会等名: 第26回 日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] 肝臓に病変が限局した神経内分泌腫瘍の三例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，高田昇，荒井邦明，水腰英四郎，原田憲一，金子周一
  • 学会等名: 第7回日本神経内分泌腫瘍研究会学術集会
• [学会発表] Liver-related adverse events after Immune-checkpoint inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima，Eishiro Mizukoshi，Shuichi Kaneko
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2019
• [学会発表] 複数の薬物療法が選択可能な状況下における進行肝細胞癌に対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 肝細胞癌と結腸・直腸癌に対するレゴラフェニブの初期有害事象の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、山下竜也、高田昇、堀井里和、荒井邦明、中村慶史、金子周一
  • 学会等名: 第17回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] Surrogacy of time to progression for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma treated with systemic therapy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Kuniaki Arai, Tadashi Toyama, Kazunori Kawaguchi, Kazuya Kitamura, Taro Yamashita, Yoshio Sakai, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 2018 Gastrointestinal Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 根治切除不能膵癌に対する二次化学療法の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] New development of lenvatinib for treatment of advanced hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topic Conference on HCC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝細胞癌局所における免疫細胞浸潤と再発時治療効果との関連についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，水腰英四郎，金子周一
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌患者における全生存期間に対する無増悪生存期間の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] 膵癌化学療法患者における糖尿病合併の影響と糖尿病治療効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，鷹取元，島孝佑，金子周一
  • 学会等名: 第49回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Surrogacy of time to progression for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma treated with systemic therapy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬投与後に発現する肝障害の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、大坪公士郎、金子周一
  • 学会等名: JDDW2018
• [学会発表] Impact of tumor infiltrating lymphocytes on anti-tumor effect and patient outcome in recurrent hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Eishiro Mizukoshi, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Surrogacy of time to progression for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Kuniaki Arai, Tadashi Toyama, Kazunori Kawaguchi, Kazuya Kitamura,Taro Yamashita, Yoshio Sakai, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 高齢者進行肝細胞癌患者に対する肝動注化学療法の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、山下竜也、金子周一
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝動注化学療法により完全奏効が得られた進行肝細胞癌患者の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、山下竜也、吉田亮太、荒井邦明、水腰英四郎、金子周一
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌患者に対するソラフェニブ治療後に肝内病変を標的とした治療の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、山下竜也、金子周一
  • 学会等名: 第16回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 肝予備能の推移から検討した進行肝細胞癌に対するソラフェニブと肝動注化学療法の選択 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志、山下竜也、高田昇、堀井里和、砂子阪肇、荒井邦明、金子周一
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [学会発表] ペグフィルグラスチム併用FOLFIRINOX療法における治療強度の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，山下竜也，岡藤啓史，林智之，鷹取元，北村和哉，水腰英四郎，金子周一
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Multicenter retrospective study of systemic chemotherapy for unresectable combined hepatocellular and cholangiocarcioma (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志，小林智，柴知史，吉田幸生，山田育弘，岩堂昭太，堀口繁，高橋秀明，上野誠，古瀬純司
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Significance of conversion therapy for responders to hepatic arterial infusion chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Ryota Yoshida, Hajime Takatori, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 治験分担医師からのメッセージ～PMDAでの新薬審査経験を経て治験分担医師としてCRCに期待すること～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島健志
  • 学会等名: 第17回CRCと臨床試験のあり方を考える会議
  • 招待講演
• [学会発表] Characteristics, treatment and outcome for patients with unresectable pancreatic cancer under clinical practice- A region-wide Japanese multicenter survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: JDDW 2018
• [学会発表] Hepatic reserve and the other conditions for regorafenib as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib in Japanese practical setting (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Kuniaki Arai, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: ESMO Asia 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌と結腸・直腸癌に対するレゴラフェニブの初期有害事象の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島 健志，山下 竜也，高田 昇，堀井里和，荒井 邦明，中村 慶史，金子 周一
  • 学会等名: 第17回日本肝がん分子標的治療研究会