Hippo-YAP経路を標的とした心筋再生を促進する薬剤の開発

• 研究課題/領域番号: 17K15987
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 原 弘典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60792439)
• 研究協力者: 武田 憲文
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 心筋再生 / Hippo経路 / YAP

研究成果の概要

成人において、心筋細胞は壊死しても再生することはないと思われてきたが、わずかながらに分裂し続けることが近年、明らかとなった。本研究では増殖を司るHippo経路の転写因子TEADsの転写活性を指標に、心筋細胞増殖と心筋再生を促進する薬剤の創出を試みた。約18,600種類の機能未知化合物ライブラリーから有効な化合物を選択し、さらに改変することで、マウス心筋梗塞モデルにおいて心臓線維化の軽減と心機能改善に有効な化合物を創出した。この化合物はヒトiPS細胞由来心筋細胞でも増殖効果を示しているため、今後の臨床応用が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

社会の高齢化に伴い、虚血性心疾患・慢性心不全を患う患者数が増加している。既存の虚血性心疾患・慢性心不全に対する治療に、本研究のような「内因性の心筋再生の増幅」を用いた治療を併用することで、これまで以上の治療効果を期待できる。また、化合物による治療は、患者への侵襲・安全性や費用対効果などの点からも有効といえる。本研究の成果は、心疾患による死亡を減らし得るため社会に与える貢献も極めて大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of a small molecule that promotes cell cycle activation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Masamichi、Hara Hironori、Takeda Norifumi、Naito Atsuhiko T.、Nomura Seitaro、Kondo Masaki、Hata Yutaka、Uchiyama Masanobu、Morita Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 128 ページ: 90-95
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.01.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a Small Molecule to Increase Cardiomyocytes and Protect the Heart After Ischemic Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Kondo M, Kubota M, Saito T, Maruyama J, Fujiwara T, Maemura S, Ito M, Naito AT, Harada M, Toko H, Nomura S, Kumagai H, Ikeda Y, Ueno H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 3 号: 5 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathophysiology and therapeutic potential of cardiac fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Hironori、Takeda Norifumi、Komuro Issei
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 37 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0046-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Saito T, Fujiwara T, Maemura S, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Saito T, Fujiwara T, Maemura S, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Hippo 経路を標的として心筋細胞増殖と心筋再生を増幅する薬剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典、武田憲文、斉藤竜男、畑裕、内山真伸、小室一成
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Hippo経路を標的として心筋細胞増殖・再生を促進する薬剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典、武田憲文、斉藤竜男、藤原隆行、前村園子、畑裕、内山真伸、小室一成
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
• [学会発表] Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Saito T, Fujiwara T, Maemura S, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I
  • 学会等名: American Heart Association 2017 Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋細胞増殖作用と心筋障害への保護作用を併せ持つ新薬創出の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 原弘典、武田憲文、斉藤竜男、藤原隆行、前村園子、畑裕、内山真伸、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本心血管内分泌代謝学会学術総会