動脈硬化形成におけるmiR-33a/bの役割解明と新規バイオマーカー・治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K16002
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西野 共達 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80795584)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: マイクロRNA / 動脈硬化症 / HDL / 核酸製剤 / HDL-C / 慢性炎症 / 新規核酸製剤 / 脂質代謝

研究成果の概要

タンパク質に翻訳されないマイクロRNA(miR)は、短いRNAであり、遺伝子発現を精巧に調節する。マウスを用いた研究からmiR-33aがHDL-Cを低下させ、動脈硬化に関わることが明らかとなってきたが、ヒトにはこれに加えてmiR-33bが存在し、その生体機能はこれまで不明であった。今回、この miR-33bが、動脈硬化症において役割を果たしていることを明らかにした。動脈硬化モデルを用いて調べたところ、miR-33bが、HDLコレステロール合成や炎症形成に関わり動脈硬化発症・進展を増悪させた。これらの結果から、miR-33bは新規治療標的になりうると示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動脈硬化症は心血管疾患の主因の一つである。現在の治療法は、高血圧・脂質代謝異常・耐糖能異常等の危険因子への介入である。超高齢化社会である我が国では未だ心血管疾患は主要な死因であり、新規予防法・治療法の開発が不可欠である。特に、HDL-コレステロールの増加や、慢性炎症の抑制を目指す治療法が期待されるものの詳細な分子機構が未解明であり、実現に至っていない。今回内在性の小さなRNAの一つ、miR-33bがHDL-コレステロール合成やその機能、また炎症細胞を介して炎症形成に重要であること、結果的に動脈硬化を進展させることを明らかとした。今後、miR-33bの抑制が新たな動脈硬化治療法として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki F、Tsuge I、Horie T、Imamura K、Tsukita K、Hotta A、Baba O、Kuwabara Y、Nishino T、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Tsuji S、Naitoh M、Suzuki S、Izumi Y、Kawarai T、Kaji R、Kimura T、Inoue H、Ono K
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 4 ページ: 583-595
  • DOI: 10.1042/cs20180980
  • NAID: 120006937614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • NAID: 120006645320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1/MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T、Horie T、Baba O、Sowa N、Hanada R、Kuwabara Y、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Nakazeki F、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Nagata M、Yoshida K、Takagi Y、Nakamura T、Hasegawa K、Miyamoto S、Kimura T、Ono K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 10 ページ: 2460-2473
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8553-8553
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • NAID: 120006510274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 38 号: 14 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Srebf1のイントロンに存在するmiR-33bは動脈硬化形成を促進しプラーク不安定化に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 西野 共達
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis promotes unstable atherosclerotic plaque formation (2018)
  • 著者名/発表者名: 西野 共達
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] MiR-33b promotes development of atherosclerotic in Apoe knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Nishino
  • 学会等名: 第1 回日本循環器学会基礎研究 フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Nishino
  • 学会等名: Scientific Sessions of the American Heart Association 2017
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西野 共達
  • 学会等名: 第49 回日本動脈硬化学会総会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/