心不全の発症・進展における心筋ミトコンドリア鉄恒常性の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16016
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 佐藤 達也 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40592473)
• 研究協力者: 菊地 竜也
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 鉄代謝 / 心不全 / 分子心臓学 / 鉄

研究成果の概要

ミトコンドリア鉄代謝異常は酸化ストレスを介して心不全を発症・進展させうるが、詳細は未だ不明な点も多い。本研究では、収差補正走査型電子顕微鏡Titanを用いたエネルギー分散X線分光法(EDS)により、心筋ミトコンドリアの鉄のマッピングを試みた。ドキソルビシン心筋症マウスでは、生化学的手法で定量した心筋ミトコンドリア総鉄含有量が増加していたが、EDSによる鉄のマッピングではミトコンドリアクリステ上には鉄のシグナルはむしろ少なく、特定の領域への鉄の集積や凝集は認めなかった。以上より、ドキソルビシン心筋症ではミトコンドリアにおいて反応性が高く活性酸素産生に関与する遊離鉄が増加していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、心筋ミトコンドリアにおける鉄恒常性の破綻を、収差補正走査型電子顕微鏡Titanを用いたエネルギー分散X線分光法 (EDS) により詳細に解析できる可能性が示唆された。これは、患者から得られた心筋生検標本に対しても応用が可能であることを意味する。今後は解析対象を患者心筋生検標本に拡大し、ミトコンドリア鉄恒常性の破綻が治療標的となりうる疾患像を明らかにすることで臨床への応用を目指し、更に研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, normalizes renal susceptibility to type?1 cardiorenal syndrome through reduction of renal oxidative stress in diabetic rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yukishige、Kuno Atsushi、Tanno Masaya、Sato Tatsuya、Ohno Kouhei、Shibata Satoru、Nakata Kei、Sugawara Hirohito、Abe Koki、Igaki Yusuke、Yano Toshiyuki、Miki Takayuki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in Press 号: 4 ページ: 933-946
  • DOI: 10.1111/jdi.13009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduced the Mortality Rate after Acute Myocardial Infarction with Modification of Cardiac Metabolomes and Antioxidants in Diabetic Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima Hiroto、Miki Takayuki、Kuno Atsushi、Mizuno Masashi、Sato Tatsuya、Tanno Masaya、Yano Toshiyuki、Nakata Kei、Kimura Yukishige、Abe Koki、Ohwada Wataru、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 368 号: 3 ページ: 524-534
  • DOI: 10.1124/jpet.118.253666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mRNA-binding protein tristetraprolin is essential for cardiac response to iron deficiency by regulating mitochondrial function (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Tatsuya、Chang Hsiang-Chun、Bayeva Marina、Shapiro Jason S.、Ramos-Alonso Lucia、Kouzu Hidemichi、Jiang Xinghang、Liu Ting、Yar Sumeyye、Sawicki Konrad T.、Chen Chunlei、Mart?nez-Pastor Mar?a Teresa、Stumpo Deborah J.、Schumacker Paul T.、Blackshear Perry J.、Ben-Sahra Issam、Puig Sergi、Ardehali Hossein
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.1804701115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Empagliflozin normalizes the size and number of mitochondria and prevents reduction in mitochondrial size after myocardial infarction in diabetic hearts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Kuno A, Yano T, Miki T, Oshima H, Sato T, Nakata K, Kimura Y, Tanno M, Miura T
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6 号: 12 ページ: e13741-e13741
  • DOI: 10.14814/phy2.13741
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Infarct size-liming effect of continuous erythropoietin receptor activator in chronic kidney disease is eliminated by use of its excessive dose. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yano T, Nishizawa K, Kimura Y, Miki T, Tanno M, Kuno A, Hirata M, Kawasaki R, Miura T
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会年次学術集会
• [学会発表] mRNA Binding Protein Tristetraprolin is Required for Cardiac Protection Against Iron Deficiency Through Regulating Production of Mitochondrial Electron Transport Chain Components (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Chang HC, Bayeva M, Shapiro JS, Ramos-Alonso L, Kouzu H, Jiang X, Liu T, Yar S, Sawicki KT, Chen C, Stumpo DJ, Schumacker P, Blackshear PJ, Ben-Sahra I, Puig S, Ardehali H.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 鉄欠乏に対するミトコンドリアの新規適応機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tanno M, Miki T, Yano T, Chang HC, Ardehali H, Miura T.
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Tristetraprolin prevents iron deficiency-induced mitochondrial ROS production by optimizing expression of UQCRFS1 iron-containing mitochondrial protein in parallel with iron availability. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tanno M, Miki T, Yano T, Chang HC, Ardehali H, Miura T.
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム