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炎症による内皮機能障害を背景とする肺高血圧病態の解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K16033
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 循環器内科学
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

稲垣 薫克  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (20638366)

研究協力者 正木 豪  
森 啓悦  
福島 康江  
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード肺動脈性肺高血圧症 / 肺血管リモデリング / 右心不全 / Interleukin-6 / 炎症 / 肺高血圧症 / 血管内皮機能障害
研究成果の概要

本研究では、肺動脈性肺高血圧症(PAH)において、PAHの発症ならびに右心不全の発症には肺および冠動脈血管における炎症性内皮機能障害が関与しているという仮説を重症PAHモデル(SuHx)を用いて検証した。SuHxラットでは右冠動脈の血管機能低下がみられたが、エンドセリン受容体拮抗薬による治療により有意に改善した。また、CRISPR/Cas9の系で作成したIL-6ノックアウト(KO)ラットではSuHxモデルのPAH病態が著明に改善することを見出した。以上のことから、右心不全の発症には冠動脈の内皮機能障害が関与し、炎症シグナル阻害が難治性PAHに対する有望な新規治療法となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では肺高血圧症における肺血管リモデリングおよび右冠動脈の異常収縮には炎症を背景とする血管内皮機能障害が関与するかについて、肺高血圧症における炎症性シグナルの分子機序から明らかにすることを目的とし、既存の治療薬に適応しない重症疾患患者に対する新たな治療法の確立を目指すものであった。本研究により、IL-6阻害がこれまでの既存の薬剤に適応しない重症肺高血圧患者に対して右心不全の予防や予後改善にまで発展する可能性が期待された。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Otago(ニュージーランド)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Ghrelin Preserves Ischemia-Induced Vasodilation of Male Rat Coronary Vessels Following β-Adrenergic Receptor Blockade2018

    • 著者名/発表者名
      Pearson James T、Collie Nicola、Lamberts Regis R、Inagaki Tadakatsu、Yoshimoto Misa、Umetani Keiji、Davis Philip、Wilkins Gerard、Jones Pete P、Shirai Mikiyasu、Schwenke Daryl O
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 159 号: 4 ページ: 1763-1773

    • DOI

      10.1210/en.2017-03070

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme 2 deficiency accelerates and angiotensin 1-7 restores age-related muscle weakness in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Takeshita H, Yamamoto K, Nozato S, Takeda M, Fukada SI, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M, Nozato Y, Fujimoto T, Imaizumi Y, Yokoyama S, Nagasawa M, Hamano G, Hongyo K, Kawai T, Hanasaki-Yamamoto H, Takeda S, Takahashi T, Akasaka H, Itoh N, Takami Y, Takeya Y, Sugimoto K, Nakagami H, Rakugi H.
    • 雑誌名

      J Cachexia Sarcopenia Muscle.

      巻: 9 号: 5 ページ: 975-986

    • DOI

      10.1002/jcsm.12334

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 2.Modified forelimb grip strength test detects aging-associated physiological decline in skeletal muscle function in male mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Takeshita H, Yamamoto K, Nozato S, Inagaki T, Tsuchimochi H, Shirai M, Yamamoto R, Imaizumi Y, Hongyo K, Yokoyama S, Takeda M, Oguro R, Takami Y, Itoh N, Takeya Y, Sugimoto K, Fukada SI, Rakugi H.
    • 雑誌名

      Scientific reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 42323-42323

    • DOI

      10.1038/srep42323

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of the microvascular morphology and hemodynamics of breast cancer in mice using SPring-8 synchrotron radiation microangiography.2017

    • 著者名/発表者名
      Torii M, Fukui T, Inoue M, Kanao S, Umetani K, Shirai M, Inagaki T, Tsuchimochi H, Pearson JT, Toi M.
    • 雑誌名

      J Synchrotron Radiat

      巻: 24 号: 5 ページ: 1039-1047

    • DOI

      10.1107/s1600577517008372

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Widespread Coronary Dysfunction in the Absence of HDL Receptor SR-B1 in an Ischemic Cardiomyopathy Mouse Model.2017

    • 著者名/発表者名
      Pearson JT, Yoshimoto M, Chen YC, Sultani R, Edgley AJ, Nakaoka H, Nishida M, Umetani K, Waddingham MT, Jin HL, Zhang Y, Kelly DJ, Schwenke DO, Inagaki T, Tsuchimochi H, Komuro I, Yamashita S, Shirai M.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: Dec 22;7(1) 号: 1 ページ: 18108-18108

    • DOI

      10.1038/s41598-017-18485-6

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Critical Roles of Interleukin-6/Interleukin-21-Signaling Axis in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension2019

    • 著者名/発表者名
      Inagaki T, Ogo T, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Macitentan reverses impaired coronary vasodilator function in severe pulmonary hypertensive rats2018

    • 著者名/発表者名
      Inagaki T,Nakaoka Y
    • 学会等名
      the23rd Annual Scientific Meeting of International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 炎症性サイトカインの肺高血圧症病態における役割2018

    • 著者名/発表者名
      中岡 良和、稲垣 薫克
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 肺高血圧症での冠動脈内皮機能障害はマシテンタンで改善される2018

    • 著者名/発表者名
      稲垣 薫克、森 啓悦、中岡 良和
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] プリスタンを用いた新しい膠原病性肺高血圧症モデル作製の試み2018

    • 著者名/発表者名
      森 啓悦、稲垣 薫克、石橋 知彦、岡澤 慎、正木 豪、中岡 良和
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Cre-mediated recombination in hematopoietic lineage cells of smooth muscle cell-specific targeted Cre mice2018

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y.
    • 学会等名
      The16 Korea-Japan Joint Symposium on Vasucular Biology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TrkB might have a role for right ventricular homeostasis under chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Okazawa M, Inagaki T, Ishibashi T, Masaki T, Mori H, Asano R, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Cre expression in hematopoietic cells of smooth muscle cell-targeted Cre recombination mice2018

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Pristane might be useful for creating a novel model of CTD-PAH in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Mori H, Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Nakaoka Y
    • 学会等名
      第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] A novel mouse model of PAH reflecting inflammation and fibrosis.2018

    • 著者名/発表者名
      森 啓悦、稲垣 薫克、石橋 知彦、岡澤 慎、正木 豪、浅野 遼太郎、熊ノ郷 淳、中岡 良和
    • 学会等名
      第23回日本血管病理研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Macitentan reverses impaired right coronary vasodilative function in SuHx rat2018

    • 著者名/発表者名
      Tadakatsu Inagaki, Hirotsugu Tsuchimochi, James Pearson, Hiroyoshi Mori, Daryl Schwenke, Keiji Umetani, Mikiyasu Shirai, Yoshikazu Nakaoka.
    • 学会等名
      The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Macitentan reverses impaired right coronary vasodilative function in SuHx rat model of severe pulmonary arterial hypertension.2018

    • 著者名/発表者名
      Tadakatsu Inagaki, Hirotsugu Tsuchimochi, James Pearson, Hiroyoshi Mori, Daryl Schwenke, Keiji Umetani, Mikiyasu Shirai, Yoshikazu Nakaoka.
    • 学会等名
      The 82nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Macitentan treatment ameliorate impaired right coronary vasodilative functio n in SuHx rat model of severe pulmonary arterial hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Tadakatsu Inagaki, Hirotsugu Tsuchimochi, James Pearson, Hiroyoshi Mori, Daryl Schwenke, Keiji Umetani, Mikiyasu Shirai, Yoshikazu Nakaoka.
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 肺高血圧による右心不全には右冠動脈血管機能低下が関与する2017

    • 著者名/発表者名
      垣 薫克、土持 裕胤、Pearson James、梅谷 啓二、白井 幹康、中岡 良和
    • 学会等名
      Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Impaired right coronary vasodilative function in pulmonary hypertensive rat assessed by in vivo synchrotron microangiography.2017

    • 著者名/発表者名
      Tadakatsu Inagaki, Hirotsugu Tsuchimochi, James T. Pearson, Daryl O. Schwenke, Keiji Umetani, Mikiyasu Shirai, Yoshikazu Nakaoka.
    • 学会等名
      The 8th TAKAO International Symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 国立循環器病研究センター・血管生理学部ホームページ

    • URL

      http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2020-03-30  

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