ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）遺伝子変異陽性肺癌における遺伝学的機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16037
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 東出 直樹 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 非常勤講師 (00732223)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: EGFR遺伝子変異 / 肺癌 / エクソンシークエンス / 家族性肺癌 / EGFR / エクソームシークエンス

研究成果の概要

EGFR遺伝子変異陽性肺癌は、「アジア人、女性、非喫煙者」に多く、遺伝学的背景が示唆されている。その機序を明らかにすることを目的として、3家系の患者8人、家系内未発症者2人および健常者2人の計12人に対して、末梢血DNAを用いたエクソーム解析を行った。
その中で、チロシンキナーゼ受容体の一つであるMETに新規遺伝子異常(N375K)があることに着目した。その結果、この遺伝子変異によりMETとそのリガンドである肝細胞増殖因子 (HGF)との親和性が極端に低下することで、METがもたらす細胞の増殖能、遊走能、浸潤能が抑制された。またこの遺伝子変異により、EGFRの下流シグナルも抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EGFR遺伝子変異陽性肺癌は，チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)によって制御可能な癌と捉えられるようになった。一方で、肺腺癌の約25％がEGFR-TKIに自然耐性を示すとされ、かつ奏功症例においてもその大半が1年程度で耐性を獲得して再発することが知られており、実臨床の場において耐性化の克服が喫緊の課題となっている。
今回、EGFR遺伝子変異陽性肺癌の家族例に対してゲノム解析を行うことで、その責任遺伝子異常の同定を試みた。今後さらに研究をすすめることで責任遺伝子が明らかとなれば，①新しい治療標的を創出できるだけでなく、②採血するだけの非侵襲的な検査で③発症リスクの評価が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R、Ueda T、Abe M、Tatsumi K、Eda R、Kondoh S、Morimoto K、Tanaka T、Yamaguchi E、Takahashi A、Oda M、Ishii H、Izumi S、Sugiyama H、Nakagawa A、Tomii K、Suzuki M、Konno S、Ohkouchi S、Tode N、Handa T、Hirai T、Inoue Y、Arai T、Asakawa K、Sakagami T、Hashimoto A、Tanaka T、Takada T、Mikami A、Kitamura N、Nakata K
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 381 号: 10 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1056/nejmoa1816216
  • NAID: 120007087887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1263-1270
  • DOI: 10.1111/cas.13233
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり