RAA系によるMR-pendrin系の制御機構とその病態生理学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16074
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 広浜 大五郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (20749353)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Pendrin / アンジオテンシンII / アルドステロン / 鉱質コルチコイド受容体 / MR / 間在細胞 / 塩分欠乏 / 血圧 / 食塩欠乏 / pendrin / angiotensin / aldosterone

研究成果の概要

腎集合管間在細胞における鉱質コルチコイド受容体-pendrin系によるNaCl再吸収機構が提唱されているが、その発現制御や病態生理学的意義は不明な点が多い。
本研究では低食塩投与マウス、副腎摘出マウスを用い、塩分欠乏時のpendrin活性化にはアンジオテンシンIIとアルドステロンの両者が不可欠であり、また両者には相乗効果があることを明らかにした。また、pendrin欠損マウスを用い、塩分欠乏時にpendrinが血圧を正常に維持するために重要な役割をしていることを明らかにした。さらに、アルドステロン過剰状態の塩分充足時に、pendrinが低カリウム血症発症に抑制的に作用していることも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は体液ホメオスターシスと血圧制御の機構においてpendrinの役割の重要性を指摘した。これはpendrinの異常活性化が食塩感受性高血圧を発症させうることだけでなく、pendrin阻害剤が新たな高血圧治療薬となりうることも示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Electrolyte transport in the renal collecting duct and its regulation by the renin–angiotensin–aldosterone system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Osamu、Ishizawa Kenichi、Hirohama Daigoro、Fujita Toshiro、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 1 ページ: 75
  • DOI: 10.1042/cs20180194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Shigeyoshi、Ayuzawa Nobuhiro、Nishimoto Mitsuhiro、Kawarazaki Wakako、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kawakami-Mori Fumiko、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16338-16338
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34612-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of hypothalamic angiotensin receptor in prenatal programmed hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori Fumiko、Nishimoto Mitsuhiro、Reheman Latapati、Kawarazaki Wakako、Ayuzawa Nobuhiro、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kohno Daisuke、Oba Shigeyoshi、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 21 ページ: 95625-95625
  • DOI: 10.1172/jci.insight.95625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Tanaka Y, Ichikawa H, Watanabe M, Mitani S, Morita K, Fujii H, Ishikawa M, Yoshino G, Okinaga H, Nagae G, Aburatani H, Ikeda Y, Susa T, Tamamori-Adachi M, Fukusato T, Uozaki H, Okazaki T, Iizuka M
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 314 号: 4 ページ: F551-F560
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00390.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirohama D, Ayuzawa N, Ueda K, Nishimoto M, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Marumo T, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 1 ページ: 57
  • DOI: 10.1681/asn.2017030243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal Dysfunction Induced by Kidney-Specific Gene Deletion of Hsd11b2 as a Primary Cause of Salt-Dependent Hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nishimoto M, Hirohama D, Ayuzawa N, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Loffing J, Zhang MZ, Marumo T, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 70 号: 1 ページ: 111
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08966
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypokalemia and Pendrin Induction by Aldosterone (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu N, Hirohama D, Ishizawa K, Chang WX, Shimosawa T, Fujita T, Uchida S, Shibata S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 69 号: 5 ページ: 855
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08519
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症におけるKlotho-Wnt-Rho pathwayの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 森 典子, 大庭 成喜, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎臓特異的DNAメチル化を尿中マーカーとした糖尿病性腎症の尿細管障害診断法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂 丈史, 下澤 達雄, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 佐藤 敦久, 渥美 義仁, 星野 純一, 乳原 善文, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Shigeyoshi, Ayuzawa Nobuhiro, Nishimoto Mitsuhiro, Kawarazaki Wakako, Ueda Kohei, Hirohama Daigoro, Kawakami-Mori Fumiko, Shimosawa Tatsuo, Marumo Takeshi, Fujita Toshiro
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediated RAAS-driven pendrin regulation to maintain fluid homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayuzawa Nobuhiro, Nishimoto Mitsuhiro, Hirohama Daigoro, Ueda Kohei, Kawarazaki Wakako, Shimosawa Tastuo, Marumo Takeshi, Fujita Toshiro
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: Kidney Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 腎pendrinの発現機構と 血圧調節における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 上田 浩平, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 渡邉 篤史, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第21回心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 柴田 茂, 上田 浩平, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 渡邉 篤史, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病腎メサンギウム細胞のDNA メチル化異常によるTGFb 発現増加をRA 系阻害薬は抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大庭 成喜, 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 上田 浩平, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢と食塩感受性高血圧～抗加齢因子Klotho の発現低下はRhoA 活性化による血管収縮を惹起する～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 上田 浩平, 広浜 大五郎, 渡邉 篤史, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎臓特異的な11β-HSD2活性低下による高血圧発症機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田 浩平, 西本 光宏, 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 河原崎 和歌子, 渡邉 篤史, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症で核内受容体PXRはエピゲノム異常をきたし腎臓内糖新生を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 篤史, 丸茂 丈史, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 熊谷 裕生, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎間在細胞ミネラロコルチコイド受容体欠損マウスを用いたPendrin制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤 信宏, 上田 浩平, 広浜 大五郎, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 渡邉 篤史, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 抗加齢因子Klothoの発現低下は腎mTORC1の活性化を介して食塩感受性高血圧を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 渡邉 篤史, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 特異的DNAメチル化マーカーを用いた糖尿病性腎症の尿細管障害診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸茂 丈史, 下澤 達雄, 河原崎 和歌子, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 上田 浩平, 渡邉 篤史, 星野 純一, 乳原 善文, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [図書] 医学のあゆみ267号、「Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割」の項を執筆 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、藤田 敏郎
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 【受賞】第41回日本高血圧学会総会においてYIA最優秀賞を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/page_00713.html
• [備考] 【受賞】第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会において若手研究奨励賞（YIA）を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/report_20180509.html
• [備考] 【研究成果】鉱質コルチコイド受容体系が塩分欠乏時の血圧維持に寄与することを証明
  • URL: http://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/research/report/2017/1012_ja.html