KLHL2/3の生体内での機能解析による血圧制御機構の新規解明

• 研究課題/領域番号: 17K16076
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 銭谷 慕子 (三澤) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (10760283)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 高血圧 / KLHL3 / KLHL2 / ナトリウム輸送体 / 塩分感受性

研究成果の概要

WNK-OSR1/SPAK-NCCカスケードは腎臓で塩分の出納を調節したり血管の収縮を調節したりすることで、塩分感受性高血圧に深く関わっている。最近になりWNKがKLHL蛋白によって制御されることが判明したが、その仕組みは詳しくわかっていなかった。そこで本研究では、KLHL2またはKLHL3の遺伝子をノックアウトしたマウスを作製・解析し、これらの蛋白の生体内における局在や働きについての詳細を明らかにした。また、慢性腎臓病において観察される塩分感受性高血圧にもこのカスケードが関わっていることも解明した。慢性腎臓病における線維化に対する新しい治療の候補薬剤も発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高血圧患者は日本に1000万人以上存在し、中でも塩分感受性高血圧は臓器障害を起こしやすく、その対策は大変重要な課題である。今回我々が一連の研究により、KLHL3及びKLHL2の生体・特に腎臓における機能を解明したことで、WNK-OSR1/SPAK-NCCカスケードの上位調節機構について、より詳細な仕組みが明らかになった。このことは、塩分感受性高血圧の今後の病態全容解明や治療法開発に向けた学術的・社会的前進であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Role of ClC-K and barttin in low potassium-induced sodium chloride cotransporter activation and hypertension in mouse kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Wang Yuanlong、Mandai Shintaro、Furusho Taisuke、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Bioscience Reports 巻: 38 号: 1 ページ: 20171243-1243
  • DOI: 10.1042/bsr20171243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The proteasome inhibitor bortezomib attenuates renal fibrosis in mice via the suppression of TGF-β1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Zeniya Moko、Mori Takayasu、Yui Naofumi、Nomura Naohiro、Mandai Shintaro、Isobe Kiyoshi、Chiga Motoko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13086-13086
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13486-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired degradation of medullary WNK4 in the kidneys of KLHL2 knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasagi Y, Takahashi D, Aida T, Nishida H, Nomura N, Zeniya M, Mori T, Sasaki E, Ando F, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 487 号: 2 ページ: 368-374
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.068
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] KLHL3 Knockout Mice Reveal the Physiological Role of KLHL3 and the Pathophysiology of Pseudohypoaldosteronism Type II Caused by Mutant KLHL3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki E, Susa K, Mori T, Isobe K, Araki Y, Inoue Y, Yoshizaki Y, Ando F, Mori Y, Mandai S, Zeniya M, Takahashi D, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 27 号: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1128/mcb.00508-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Drug-Repositioning Screening for Keap1-Nrf2 Binding Inhibitors using Fluorescence Correlation Spectroscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Yuki、Mori Takayasu、Ishigami-Yuasa Mari、Kikuchi Eriko、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Nomura Naohiro、Mori Yutaro、Araki Yuya、Ando Fumiaki、Mandai Shintaro、Kasagi Yuri、Arai Yohei、Sasaki Emi、Yoshida Sayaka、Kagechika Hiroyuki、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 3945-3945
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04233-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNK4 is an Adipogenic Factor and Its Deletion Reduces Diet-Induced Obesity in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Sohara E, Tanaka M, Chiga M, Inoue Y, Nomura N, Zeniya M, Ochi H, Takeda S, Suganami T, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 18 ページ: 118-27
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] WNK1-SPAK-NCC Signaling Cascade Is Involved in Salt Sensitive Hypertension Induced by Aristolochic Acid Nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Furusho, Eisei Sohara, Shintaro Mandai, Hiroaki Kikuchi, Fumiaki Ando, Moko Zeniya, Takayasu Mori, Naohiro Nomura, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • 学会等名: The 5１ｓｔ Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 新規腎線維化改善薬としてのbortezomibの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 銭谷慕子, 森崇寧, 油井直史, 野村尚弘, 千賀宗子, 高橋大栄, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] KLHL2 は腎臓でWNK4 蛋白の分解を行う (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠木祐里, 蘇原映誠, 相田知海, 高橋大栄, 西田秀範, 野村尚弘, 銭谷慕子, 森崇寧, 佐々木絵美, 安藤史顕, 頼建 光, 内田信一
  • 学会等名: 第 60 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Generation and Analysis of KLHL2 Knockout Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuri Kasagi, Daiei Takahashi, Tomomi Aida, Hidenori Nishida, Naohiro Nomura, Moko Zeniya, Takayasu Mori, Emi Sasaki, Fumiaki Ando, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara.
  • 学会等名: The 50yh Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [備考] 多発性骨髄腫治療薬のボルテゾミブは腎臓の線維化を抑制 する -新しい慢性腎臓病治療薬となる可能性-
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20171017_1.pdf