腹膜線維化と尿毒症腎―腹膜連関におけるCTGFの役割の検討

• 研究課題/領域番号: 17K16080
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 戸田 尚宏 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (30760615)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: CTGF / 腹膜透析 / 腹膜機能 / 腹膜線維化 / 血管新生 / 腎ー腹膜連関

研究成果の概要

腹膜透析の合併症である腹膜線維化を軽減するために、CTGFに着目した。CTGFは病的な状態で他の増殖因子の機能を調節し、細胞外基質増加や炎症を惹起する。我々は薬剤誘導性CTGFノックアウトマウス(Rosa-CTGF cKO)を作製し、腹膜線維化におけるCTGF抑制の検討を行った。
腹膜線維化を惹起すると、腹膜肥厚に加え腹膜でのCTGF発現が亢進し、Rosa-CTGF cKOでは腹膜肥厚が改善し、腹膜における線維芽細胞の増殖が軽減していた。腹膜線維化で亢進した腹膜透過性がRosa-CTGF cKOでは軽快していた。腹膜線維化においてCTGF抑制は治療効果があることが確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腹膜透析は在宅で生活できるなどの多くの利点を有するが、腹膜線維化によって治療中止を余儀なくされることがある。腹膜線維化は腹膜透析における最も重要な合併症である。CTGFの抑制は腹膜線維化を軽減するだけでなく、腹膜機能の改善も示した。抗CTGF中和抗体は肺線維症などの分野ですでに臨床試験が行われており、他の論文ではこの中和抗体で腹膜線維化が軽減することが示されている。腹膜透析におけるCTGF抑制は臨床応用につながりうると考える。

研究成果

• [国際共同研究] ユトレヒト大学(オランダ)
• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Koga K, Ishii A, Mori KP, Osaki K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 33(6) ページ: 945-953
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Refractory Case of Secondary Membranous Nephropathy Concurrent with IgG4-related Tubulointerstitial Nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Toda N, Kamimatsuse R, Nishioka K, Endo S, Akiyama S, Maruyama S, Matsubara T, Yokoi H, Yanagita M.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 57(19) ページ: 2873-2877
  • NAID: 130007490877
  • 査読あり
• [雑誌論文] CTGF in kidney fibrosis and glomerulonephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Inflamm Regen. 巻: 38
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peritonitis due to Mycobacterium abscessus in peritoneal dialysis patients: Case presentation and minireview (2018)
  • 著者名/発表者名: Erina Ono, M.D.; Eiichiro Uchino, M.D.; Keita P. Mori, M.D., Ph.D.; Hideki Yokoi, M.D., Ph.D.; Naohiro Toda, M.D., Ph.D.; Kenichi Koga, M.D., Ph.D.; Masato Kasahara, M.D., Ph.D.; Takeshi Matsubara, M.D., Ph.D.; Motoko Yanagita, M.D., Ph.D.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 6 ページ: 943-953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of mesangial cell-derived connective tissue growth factor in a mouse model of anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Ishii A, Koga K, Ohno S, Mori KP. Kato Y, Osaki K, Kuwabara T, Kojima K, Taura D, Sone M, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42114-42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • NAID: 120005997757
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increase of Total Nephron Albumin Filtration and Reabsorption in Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori KP, Yokoi H, Kasahara M, Imamaki H, Ishii A, Kuwabara T, Koga K, Kato Y, Toda N, Ohno S, Kuwahara K, Endo T, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M, Mori K.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 28 号: 1 ページ: 278-289
  • DOI: 10.1681/asn.2015101168
  • NAID: 120005820888
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of CTGF in Peritoneal Fibrosis in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Toda
  • 学会等名: 16th Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis (ISPD 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 腹膜線維化治療標的としてのCTGFの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 戸田 尚宏
  • 学会等名: 第24回日本腹膜透析医学会学術集会・総会