ファブリー病治療における活性型 ビタミンDの可能性～オートファジーの観点から～

• 研究課題/領域番号: 17K16085
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 難波 倫子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30734420)
• 研究協力者: 猪阪 善隆 ; 高畠 義嗣 ; 濱野 高行
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: ファブリー病 / 活性型ビタミンD / リソソーム / TFEB / オートファジー / 蛋白尿

研究成果の概要

有症状ファブリーモデルマウスを作製し、腎障害の発現を蛋白尿および病理組織像で確認を行った。電子顕微鏡ではZebra体の蓄積は糸球体より尿細管細胞に多くみられた。また、このマウスは野生型に比して、尿細管マーカーであるメガリンの染色性の低下と遺伝子レベルでの発現の低下を認めた。
ファブリーモデルマウスに酵素補充+活性型ビタミンD投与の検討を行い、尿蛋白の減少効果を確認した。腎障害が軽微であるため、治療効果の検討には長期間での観察が必要と考え、現在観察期間を延長した検討を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

活性型ビタミンDはZebra bodyの蓄積により障害された尿細管のリソソームの機能を改善することにより、たんぱく尿を減少する可能性がある。その機序として、メガリン、キュビリンといった冊子縁に発現している膜蛋白の関与が示唆された。今後は、確立したモデルから培養尿細管細胞を樹立し、この培養細胞を用いて、活性型ビタミンDがファブリー病において作用するメカニズムを解明していく。これらの結果より、ファブリー病の腎障害改善薬として活性型ビタミンD製剤が臨床的に応用される可能性がある。