炎症・ERストレスに着目した生活習慣病関連腎症にMRP8が果たす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16090
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 水本 輝彦 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80749193)
• 研究協力者: 向山 政志 ; 桒原 孝成 ; 梅本 周朗 ; 藤本 大介 ; 神吉 智子
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: MRP8 / 糖尿病性腎症 / マクロファージ / 糸球体障害 / 慢性炎症 / 糸球体上皮細胞 / 炎症

研究成果の概要

MRP8に関して既報ではTLR4を介した炎症による報告であったが、今回の研究でIRF3を介した炎症が影響している可能性を見出した。しかし、機序がはっきりしなかったため、エクソソームに注目し、メサンギウム細胞のエクソソームでマクロファージが活性化されていることを見出した。さらにエクソソームを介した炎症を抑える薬物の同定を開始した。3300化合物の中から1次スクリーニングで、抑制率 40%以上が得られた421化合物を2次スクリーニングへ進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎臓病において進行を予防する手段は限られており、新規薬剤の開発が望まれている。糸球体内におけるエクソソームを介したマクロファージの炎症・ERストレスによる腎障害の進行の可能性を認めた。機序ははっきりしていないが、腎障害の進行を抑制する薬剤の同定を開始した。3300化合物の中から1次スクリーニングで、抑制率 40%以上が得られた421化合物を同定し、更なるスクリーニングを進めている。すでに臨床使用されている薬剤も含まれており、早期に慢性腎臓病に使用可能な薬剤となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 5 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017
  • 査読あり
• [学会発表] 糸球体内クロストークにおけるメサンギウム細胞由来因子によるポドサイトERストレス応答の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本大介、桒原孝成、梅本周朗、神吉智子、水本輝彦、早田学、泉裕一郎、柿添豊、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] CKDにおけるMRP8の化学修飾の探索とその意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉智子、桒原孝成、梅本周朗、藤本大介、水本輝彦、早田学、中山憲司、宮崎有、井上貴博、小川修、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto, Takashige Kuwabara, Yusuke Hata, Shuro Umemoto, Tomoko Kanki, Yoshihiko Nishiguchi, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会