Na電流阻害薬を用いた運動神経興奮性制御による筋萎縮性側索硬化症の新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 17K16110
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 澁谷 和幹 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90507360)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 運動神経興奮性 / Na電流 / イオンチャネル / 神経興奮性 / Naチャネル阻害薬 / ナトリウム電流 / ナトリウムチャネルブロッカー / 臨床試験

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の運動神経細胞死の原因の一つとして、運動神経の過剰興奮性が考えられている。ALS運動神経細胞死と過剰興奮性の関係を支持する所見として、以下の報告を行った。運動神経興奮性増大を示唆する筋痙攣とALS進行速度の関係を報告した。脱力の発症前から筋痙攣のある患者の方が、ALS進行速度が速かった。また、ALS皮質運動野の興奮性増大は、病期の進行と共に顕著となることを報告した。更に神経興奮性制御と細胞死の関連を検討するため、Naチャネル阻害薬であるラコサミドを用いてALS患者を対象とした臨床試験を実施した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、ALS運動神経興奮性増大とALS進行速度との関係を更に明らかにすることができた。加えて、ALS運動皮質興奮性の自然経過を示すことができた。また、Naチャネル阻害薬が神経興奮性変化に寄与するかを検討する臨床試験を実施することができた。ALSは発症から約3年で呼吸不全により死亡する非常に過酷な神経難病である。現在治療薬として臨床応用されている薬剤の生存期間延長効果は数ヶ月と極めて限定的であり、新規治療薬の開発は急務である。今回の結果は、イオンチャネル阻害薬がALS治療薬候補となる得るかを検討したものであり、将来の治療薬開発に役立つ基盤的データとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Striatal Encephalitis in Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Keigo、Sugiyama Atsuhiko、Shibuya Kazumoto、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 589-590
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3693-19
  • NAID: 130007798423
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different distribution of demyelination in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy subtypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Kazumoto、Tsuneyama Atsuko、Misawa Sonoko、Sekiguchi Yukari、Beppu Minako、Suichi Tomoki、Suzuki Yo-ichi、Nakamura Keigo、Kano Hiroki、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 341 ページ: 577170-577170
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment response and prognosis of POEMS syndrome coexisting with Castleman disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suichi T, Misawa S, Sekiguchi Y, Shibuya K, Tsuneyama A, Suzuki YI, Nakamura K, Kano H, Kuwabara S.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 413 ページ: 116771-116771
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of amyotrophic lateral sclerosis patients undergoing tracheostomy invasive ventilation therapy in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Naoki、Atsuta Naoki、Yokoi Daichi、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Katsuno Masahisa、Izumi Yuishin、Kanai Kazuaki、Hattori Nobutaka、Taniguchi Akira、Morita Mitsuya、Kano Osamu、Shibuya Kazumoto、Kuwabara Satoshi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Aiba Ikuko、Mizoguchi Kouichi、Oda Masaya、Kaji Ryuji、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 285-290
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-322213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hidden Charcot-Marie-Tooth 1A as Revealed by Peripheral Nerve Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Kazumoto、Yoshida Toshiki、Misawa Sonoko、Sekiguchi Yukari、Beppu Minako、Amino Hiroshi、Suzuki Yo-ichi、Suichi Tomoki、Tsuneyama Atsuko、Nakamura Keigo、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 21 ページ: 3157-3161
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3040-19
  • NAID: 130007740734
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dropped Head in Sporadic Late-onset Nemaline Myopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Shibuya K, Nishino I, Kuwabara S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 13 ページ: 1967-1968
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2247-18
  • NAID: 130007672126
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-07-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane property changes in most distal motor axons in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Amino Hiroshi、Shibuya Kazumoto、Misawa Sonoko、Sekiguchi Yukari、Beppu Minako、Suichi Tomoki、Suzuki Yo‐ichi、Tsuneyama Atsuko、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 61 号: 2 ページ: 238-242
  • DOI: 10.1002/mus.26744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence, clinical profiles, and prognosis of POEMS syndrome in Japanese nationwide survey. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suichi T, Misawa S, Beppu M, Takahashi S, Sekiguchi Y, Shibuya K, Amino H, Tsuneyama A, Suzuki YI, Nakamura K, Sato Y, Kuwabara S.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 93 号: 10
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008062
  • 査読あり
• [雑誌論文] A study supporting possible expression of inward-rectifying potassium channel 2.1 channels in peripheral nerve in a patient with Andersen-Tawil syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Tsuneyama A, Beppu M, Misawa S, Sekiguchi Y, Amino H, Suzuki YI, Suichi T, Nakamura K, Kuwabara S
  • 雑誌名: Muscle and Nerve 巻: 59 号: 4 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1002/mus.26430
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese Early-Stage Trial of High-Dose Methylcobalamin for Amyotrophic Lateral Sclerosis (JETALS): Protocol for a Randomized Controlled Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Ryosuke、Izumi Yuishin、Nodera Hiroyuki、Ishihara Tomohiko，Kaji Ryuji、JETALS et al.
  • 雑誌名: JMIR Research Protocols 巻: 7 号: 12 ページ: e12046-e12046
  • DOI: 10.2196/12046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel autoantibodies against the proteasome subunit PSMA7 in amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Kazuo、Hiwasa Takaki、Shibuya Kazutomo、Hirano Shigeki、Beppu Minako、Isose Sagiri、Arai Kimihito、Takiguchi Masaki、Kuwabara Satoshi、Mori Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 325 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of new clinical diagnostic criteria for POEMS syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Suichi Tomoki、Misawa Sonoko、Sato Yasunori、Beppu Minako、Sakaida Emiko、Sekiguchi Yukari、Shibuya Kazumoto、Watanabe Keisuke、Amino Hiroshi、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 90 号: 2 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-318514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prodromal muscle cramps predict rapid motor functional decline in amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Kazumoto、Misawa Sonoko、Sekiguchi Yukari、Beppu Minako、Amino Hiroshi、Suichi Tomoki、Suzuki Yo-ichi、Tsuneyama Atsuko、Kuwabara Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 90 号: 2 ページ: 242-243
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-318446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered cerebral blood flow in the anterior cingulate cortex is associated with neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Hirano S, Kojima K, Nagashima K, Mukai H, Sato T, Takemoto M, Matsumoto K, Iimori T, Isose S, Omori S, Shibuya K, Sekiguchi Y, Beppu M, Amino H, Suichi T, Yokote K, Uno T, Kuwabara S, Misawa S.
  • 雑誌名: Journal of Neurology Neurosurgry Psychiatry 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1082-1087
  • DOI: 10.1136/jnnp-2017-316601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic impulse generation in peripheral nerve hyperexcitability syndromes and amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noto YI, Simon NG, Selby A, Garg N, Shibuya K, Shahrizaila N, Huynh W, Matamala JM, Dharmadasa T, Park SB, Vucic S, Kiernan MC
  • 雑誌名: Clinical Neurophysiology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 974-980
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2018.01.061
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic muscle ultrasound identifies upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noto YI, Simon N, Shibuya K, Matamala JM, Dharmadasa T, Kiernan MC.
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis Frontotemporal Degeneration 巻: 18 号: 5-6 ページ: 404-410
  • DOI: 10.1080/21678421.2017.1286355
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The evolution of motor cortical dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Simon NG, Geevasinga N, Menon P, Howells J, Park SB, Huynh W, Noto YI, Vucic S, Kiernan MC.
  • 雑誌名: Clinical Neurophysiology 巻: 128 号: 6 ページ: 1075-1082
  • DOI: 10.1016/j.clinph.2017.03.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of fasciculations in amyotrophic lateral sclerosis: The optimal ultrasound scan time. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noto YI, Shibuya K, Shahrizaila N, Huynh W, Matamala JM, Dharmadasa T, Kiernan MC.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 56 号: 6 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/mus.25607
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Laterality of motor cortical function measured by transcranial magnetic stimulation threshold tracking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Park SB, Howells J, Huynh W, Noto YI, Shahrizaila N, Matamala JM, Vucic S, Kiernan MC.
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: 55 号: 3 ページ: 424-427
  • DOI: 10.1002/mus.25372
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pontine Syphilitic Gumma in an HIV-negative Patient (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Shibuya K, Sekiguchi Y, Kuwabara S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 13 ページ: 1747-1748
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.8192
  • NAID: 130006858092
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pain-related evoked potentials after intraepidermal electrical (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Isose S, Misawa S, Watanabe K, Sekiguchi Y, Shibuya K, Beppu M, Amino
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 印刷中 ページ: 43-48
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.03.007
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] The split hand sign in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya, Sonoko Misawa, Yukari Sekiguchi, Minako Beppu, Hiroshi Amino, Atsuko Tsuneyama, Yo-ichi Suzuki, Tomoki Suichi, Keigo Nakamura and Satoshi Kuwabara
  • 学会等名: The 30th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] Different distributions of nerve conduction slowing/block in typical and atypical chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya, Atsuko Tsuneyama, Sonoko Misawa, Yukari Sekiguchi, Hiroshi Amino, Yo-ichi Suzuki, Tomoki Suichi, Keigo Nakamura, Satoshi Kuwabara
  • 学会等名: 2019 PNS ANNUAL MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Split handは球脊髄性筋萎縮症でも認められる (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、三澤園子、関口縁、網野寛、水地智基、鈴木陽一、常山篤子、中村圭吾、鵜沢顕之、桑原聡
  • 学会等名: 検索結果 ウェブ検索結果 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 今日から始める神経筋超音波検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹
  • 学会等名: 第 37 回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多巣性運動性ニューロパチーでは感覚神経も障害を受ける (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、三澤園子、関口縁、鈴木陽一、水地智基、常山篤子、狩野裕樹、小島雄太、桑原聡
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの臨床病型による脱髄分布の差異 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、常山篤子、三澤園子、関口縁、網野寛、鈴木陽一、水地智基、中村圭吾、桑原聡
  • 学会等名: 第30回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] Andersen-Tawil症候群（周期性四肢麻痺） (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹
  • 学会等名: 第49回日本臨床神経生理学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 閾値追跡法を用いた2連発経頭蓋磁気刺激検査の臨床応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹
  • 学会等名: 第49回日本臨床神経生理学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 奨励賞受賞記念講演 神経興奮性検査を用いた筋萎縮性側索硬化症の病態解明・新規治療薬開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹
  • 学会等名: 第49回日本臨床神経生理学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 閾値追跡法を用いた筋萎縮性側索硬化症運動野および末梢神経興奮性の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、鈴木陽一、三澤園子、関口縁、常山篤子、水地智基、中村圭吾、狩野裕樹、桑原聡
  • 学会等名: 第49回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] Altered axonal excitability in spinal and bulbar muscular atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya, Sonoko Misawa, Yukari Sekiguchi, Yo-ichi Suzuki, Hiroshi Amino, Tomoki Suichi, Atsuko Tsuneyama, Satoshi Kuwabara
  • 学会等名: 31st International Congress of Clinical Neurophysiology
  • 国際学会
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症の運動神経軸索興奮性変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、三澤園子、関口縁、網野寛、水地智基、鈴木陽一、常山篤子、桑原聡
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症における運動神経軸索興奮性変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、三澤園子、関口縁、網野寛、水地智基、鈴木陽一、常山篤子、中村圭吾、鵜沢顕之、桑原聡
  • 学会等名: 第48回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] Recent advances and future perspective of nerve excitability testing (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya
  • 学会等名: 6th Asian-Oceanian Congress of Clinical Neurophysiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The origin of fasciculation in ALS; direct correlation between axonal excitability and fasciculation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya, Sonoko Misawa, Hideki Kimura, Yu-ichi Noto, Yukari Sekiguchi, Yuta Iwai, Toshio Shimizu, Toshiki Mizuno, Masanori Nakagawa and Satoshi Kuwabara
  • 学会等名: International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] Prodromal muscle cramps predict rapid functional decline in amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Shibuya, Sonoko Misawa, Yukari Sekiguchi, Minako Beppu, Keisuke Watanabe, Hiroshi Amino, Tomoki Suichi and Satoshi Kuwabara
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症における線維束性収縮と軸索興奮性の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澁谷和幹、三澤園子、木村英紀、能登祐一、関口縁、岩井雄太、清水俊夫、中川正法、水野敏樹、桑原聡
  • 学会等名: 第47回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会・シンポジウム開催] 2019 PNS Annual Meeting (2019)
• [学会・シンポジウム開催] 30th International Symposium on ALS/MND (2019)