孤発性ALSにおける高次機能障害に影響する遺伝要因の同定

• 研究課題/領域番号: 17K16116
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 中村 亮一 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (80723030)
• 研究協力者: 勝野 雅央 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50402566) ; 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457) ; 藤内 玄規 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 特任助教 (00748353)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 高次脳機能障害 / 前頭側頭葉変性症 / 次世代シークエンサー / 網羅的解析 / ALS / FTD / TBK1 / VCP / 筋萎縮性側策硬化症 / 高次機能障害 / ALS疾患関連遺伝子 / FTLD疾患関連遺伝子

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の患者は約半数に高次脳機能障害を認め、約10-15%は前頭側頭型認知症(FTD)の診断基準を満たし、ALS-FTDと診断されることが分かっている。ALS713例に対して次世代シークエンサーを用いて遺伝子解析を施行し、TBK1遺伝子変異を9例(1.26%)に認め、一部の症例はALS-FTDと診断されていた。また、3例にVCP遺伝子変異を認めた。3例中の2例は家族に封入体ミオパチーやFTDの患者を認め、残り1例は行動異常を伴い、ALS-FTDと診断されていた。これらの結果から、高次脳機能障害を伴うALSの遺伝的背景としてTBK1やVCP遺伝子変異の重要性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、ALS患者の約50%に認知機能障害や遂行機能障害といった高次脳機能障害を認め、ALS患者の10-15%は前頭側頭型認知症(FTD)の診断基準を満たし、ALS-FTDに分類されることがわかっている。また、ALSとFTDは共通の病理基盤を持ち、連続した疾患スペクトラムと考えられている。高次脳機能障害に影響を与える遺伝子は臨床像に影響を与える遺伝子ならびに進行を規定する蛋白の解明につながり、症状の進行を規定する蛋白の解明はその蛋白の働きを阻害する薬剤の開発につながり、孤発性ALSの病態解明、治療薬開発に大きく道を開く可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Increase of arginine dimethylation correlates with the progression and prognosis of ALS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Atsuta N, Maeda Y, Hotta Y, Nakamura R, Kawai K, Yokoi D, Hirakawa A, Taniguchi A, Morita M, Mizoguchi K, Mochizuki H, Kimura K, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 92 号: 16
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-Ethnic Comparison of the Characteristics of Amyotrophic Lateral Sclerosis-Related TBK1 Gene Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Tohnai Genki、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Atsuta Naoki、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology & Neuromedicine 巻: 4 号: 1 ページ: 7-11
  • DOI: 10.29245/2572.942x/2019/1.1236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-related impairment in Addenbrooke's cognitive examination revised scores in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Watanabe H, Tanaka Y, Ohdake R, Ogura A, Yokoi T, Imai K, Kawabata K, Riku Y, Hara K, Nakamura R, Atsuta N, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: Epub ahead of print 号: 7-8 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/21678421.2018.1510009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, Atsuta N, Nakamura R, Akiyama T, Hadano S, Aoki M, Saya H, Sobue G, Okano H.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 24 号: 10 ページ: 1579-1589
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0140-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] オミックス解析を通じて希少難治性疾患の医療に貢献する基盤研究 大規模臨床、ゲノム、不死化細胞リソースを基盤としたオミックス解析による孤発性ALS治療法開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一, 熱田 直樹, 祖父江 元
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 34 ページ: 55-61
• [雑誌論文] Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohnai Genki、Nakamura Ryoichi、Sone Jun、Nakatochi Masahiro、Yokoi Daichi、Katsuno Masahisa、Watanabe Hazuki、Watanabe Hirohisa、Ito Mizuki、Li Yuanzhe、Izumi Yuishin、et al. Atsuta Naoki、Sobue Gen
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 64 ページ: 158.e15-158.e19
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrullination of RGG Motifs in FET Proteins by PAD4 Regulates Protein Aggregation and ALS Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa Chizu、Ueda Koji、Suzuki Akari、Iida Aritoshi、Nakamura Ryoichi、Atsuta Naoki、Tohnai Genki、Sobue Gen、Saichi Naomi、Momozawa Yukihide、Kamatani Yoichiro、Kubo Michiaki、Yamamoto Kazuhiko、Nakamura Yusuke、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 6 ページ: 1473-1483
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural MRI correlates of amyotrophic lateral sclerosis progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Senda Joe、Atsuta Naoki、Watanabe Hirohisa、Bagarinao Epifanio、Imai Kazunori、Yokoi Daichi、Riku Yuichi、Masuda Michihito、Nakamura Ryoichi、Watanabe Hazuki、Ito Mizuki、Katsuno Masahisa、Naganawa Shinji、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 88 号: 11 ページ: 901-907
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-314337
  • NAID: 120006375888
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【神経疾患のゲノム医療】 筋萎縮性側索硬化症のゲノム医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一, 藤内 玄規, 熱田 直樹, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 86 ページ: 678-685
• [学会発表] 封入体筋炎におけるエクソーム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央、中村亮一、村上あゆ香、野田成哉、木村正剛、熱田直樹
  • 学会等名: 多系統蛋白質症(MSP)の疾患概念確立および 診断基準作成、診療体制構築に関する研究班会議
• [学会発表] Genetics of ALS and related disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura
  • 学会等名: The first joint symposium of the Neurological Institute of VGHTPE and Department Neurology of Nagoya University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Validation of genetic factors affecting survival in Japanese ALS patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Masahiro Nakatochi, Naoki Hayashi, Daichi Yokoi, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, et al.
  • 学会等名: 29th International Symposium on ALS/MND.
  • 国際学会
• [学会発表] 多施設共同前向きコホートでみたALS患者に対する気管切開下陽圧換気療法の予後 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 直毅, 熱田 直樹, 横井 大知, 中村 亮一, 伊藤 瑞規, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 饗場 郁子, 狩野 修, 谷口 彰, 森田 光哉, 阿部 康二, 金井 数明, 服部 信孝, 青木 正志, 桑原 聡, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症の早期診断へ向けた尾状核体積自動測定システムの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤 隼康, 山下 典生, 渡辺 宏久, 大嶽 れい子, 田中 康博, 小倉 礼, 川畑 和也, 桝田 道人, 横井 孝政, 原 一洋, 中村 亮一, 熱田 直樹, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Validation of genetic factors affecting survival in Japanese ALS patients (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 亮一, 熱田 直樹, 藤内 玄規, 中杤 昌弘, 林 直毅, 横井 大知, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 服部 信孝, 狩野 修, 織田 雅也, 阿部 康二, 桑原 聡, 溝口 功一, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤内 玄規, 中村 亮一, 曽根 淳, 中杤 昌弘, 横井 大知, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 桑原 聡, 阿部 康二, 溝口 功一, 青木 正志, 服部 信孝, 辻 省次, 梶 龍兒, 熱田 直樹, 祖父江 元, JaCALS
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ALSFRS-Rを用いた筋萎縮性側索硬化症患者の進行、予後予測と治験デザイン (2018)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹, 中村 亮一, 林 直毅, 横井 大知, 伊藤 瑞規, 渡辺 宏久, 勝野 雅央, 和泉 唯信, 森田 光哉, 谷口 彰, 織田 雅也, 阿部 康二, 狩野 修, 桑原 聡, 青木 正志, 金井 数明, 服部 信孝, 梶 龍兒, 祖父江 元, JaCALS
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の脳萎縮様式の多様性と認知機能の関係性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤 隼康, 渡辺 宏久, 山下 典生, 川畑 和也, 蝦名 潤哉, 大嶽 れい子, 田中 康博, 吉田 有佑, 小倉 礼, 桝田 道人, 原 一洋, 中村 亮一, 熱田 直樹, 勝野 雅央, 祖父江 元
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] VCP 遺伝子変異が認められた4 家系の臨床像 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村亮一、安藤孝志、原一洋、熱田直樹、勝野雅央
  • 学会等名: 多系統蛋白質症(MSP)の疾患概念確立および 診断基準作成、診療体制構築に関する研究班会議
• [学会発表] Clinical characteristics of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients with G93S mutation in the SOD1 gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Daichi Yokoi, Hazuki Watanabe, Naoki Hayashi, Jun Sone, Mizuki Ito, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Rina Hashimoto, Ikuko Aiba, Kouichi Mizoguchi, Ryuji Kaji, & Gen Sobue, JaCALS.
  • 学会等名: World Congress of Neurology
  • 国際学会