TFGの発現調節異常が肥満・代謝障害形成に及ぼす役割

• 研究課題/領域番号: 17K16150
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 脂肪肝 / PPARγ / ミトコンドリア / 脂肪細胞 / 脂質代謝 / 細胞内小胞輸送 / 脂質

研究成果の概要

我々はob/obマウスや高脂肪食負荷マウスの白色脂肪組織ではTrk-fused gene (TFG) の発現量が顕著に増加していることを見出した。そこで脂肪細胞TFGの肥満形成における役割を明らかにするため、タモキシフェン誘導性成熟脂肪細胞特異的TFG KOマウス (AiTFG KO) を作製し、その表現型解析を行った。AiTFG KOは高脂肪食負荷に伴うadipose expansionの障害と脂肪肝の増悪を認め、耐糖能の悪化を認めた。その機序としてTFG欠失に伴う脂肪細胞におけるPPARγ発現低下とミトコンドリア数・機能の低下の関与が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本人は欧米人と比べ、軽度の肥満でも脂肪肝や耐糖能障害を呈することが知られている。過剰なエネルギー摂取に応答して脂肪組織が適切に肥大化することは異所性脂肪蓄積、それに伴うインスリン抵抗性の増大を防ぐために重要であり、脂肪組織TFGの発現増加がその一端を担っている可能性が本研究により示唆された。筋肉や肝臓など他の代謝標的臓器におけるTFGの機能について今後の検討が必要であるが、少なくともTFG発現を脂肪組織特異的に誘導することで、過剰エネルギーの脂肪組織への蓄積が促進され、脂肪肝の改善やインスリン抵抗性の改善が期待でき、糖尿病・脂肪肝の治療ターゲットとなる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Ono Hiraku、Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 470 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Hasei Shun、Kanamoto Mayu、Naitou Miki、Matsunaga Yasuka、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kushiyama Akifumi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 12 ページ: 1545-1545
  • DOI: 10.3390/cells8121545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-Inflammatory Action and Protects against Diabetic Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Yu、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Ueda Koji、Matsunaga Yasuka、Inoue Masa-Ki、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Kikuchi Takako、Takahashi Masahiro、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 19 ページ: 4680-4680
  • DOI: 10.3390/ijms20194680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible involvement of normalized Pin1 expression level and AMPK activation in the molecular mechanisms underlying renal protective effects of SGLT2 inhibitors in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Iwashita Misaki、Sano Tomomi、Nishimura Fusanori、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 11 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s13098-019-0454-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 号: 12 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Koji、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ono Hiraku、Inoue Yuki、Inoue Masa-Ki、Mizuno Yu、Matsunaga Yasuka、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Takahashi Shin-Ichiro、Matsubara Akio、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 17 ページ: 1637-1648
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26691
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective Effect of Sex Hormone-Binding Globulin against Metabolic Syndrome: In Vitro Evidence Showing Anti-Inflammatory and Lipolytic Effects on Adipocytes and Macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroki、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Kikuchi Takako、Kaneko Sunao、Tanaka Hirotoshi、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 2018 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1155/2018/3062319
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of Gut-Derived Secretory Factors in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Their Possible Clinical Applications (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo Hirofumi、Kushiyama Akifumi、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Matsunaga Yasuka、Fujishiro Midori、Sakoda Hideyuki、Ohno Haruya、Yoneda Masayasu、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 10 ページ: 3064-3064
  • DOI: 10.3390/ijms19103064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: - 号: 20 ページ: 1-1
  • DOI: 10.2174/0929867325666181105120911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Yamamotoya Takeshi、Nakatsu Yusuke、Ueda Koji、Inoue Yuki、Matsunaga Yasuka、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Suzuki Yusuke、Asano Tomoichiro、Kushiyama Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 12 ページ: 3967-3967
  • DOI: 10.3390/ijms19123967
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiota as a therapeutic target for metabolic disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo H, Nakatsu Y, Kushiyama A, Yamamotoya T, Matsunaga Y, Inoue MK, Fujishiro M, Sakoda H, Ohno H, Yoneda M, Ono H, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 25 号: 9 ページ: 984-1001
  • DOI: 10.2174/0929867324666171009121702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 28 ページ: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Masao Yoshizumi, Takeshi Yamamotoya, Yasuka Matsunaga, Koji Ueda, Yuki Inoue, Masa-Ki Inoue, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hideyuki Sakoda, and Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18(8) 号: 8 ページ: 1704-1717
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastrointestinal symptom prevalence depends on disease duration and gastrointestinal region in type 2 diabetes mellitus (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Kushiyama A, Yamazaki H, Kaneko S, Koketsu Y, Yamamotoya T, Kikuchi T, Sakoda H, Suzuki R, Kadowaki T
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 23 号: 36 ページ: 6694
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i36.6694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pin1 and Trk-fused gene (TFG): novel regulators for β-cell mass and function (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamotoya, Yusuke Nakatsu, Akifumi Kushiyama, Hisamitsu Ishihara, Tomoichiro Asano.
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、井上 賢紀、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 竣、中津 祐介、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の糖代謝調節における役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武，中津 祐介，上田 晃嗣，井上 賢紀，迫田 秀之， 藤城 緑，櫛山 暁史，石原 寿光，浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG) による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、上田 晃嗣、井上 賢紀、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武，中津 祐介，松永 泰花，井上 由貴，迫田 秀之， 藤城 緑，山崎 広貴，菊池 貴子，櫛山 暁史，浅野 知一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会