チアゾリジン誘導体による脂肪肝改善メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K16154
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 海老原 千尋 自治医科大学, 医学部, 助教 (90790915)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂肪肝 / チアゾリジン誘導体 / マウス / ラット / PPARγ

研究成果の概要

チアゾリジン誘導体（TZD）はヒトやラットでは脂肪肝を改善し、マウスでは増悪させる。TZDの脂肪肝改善作用の機序を明らかにするためにレプチン欠損肥満ob/obマウス、Lepmkyo/Lepmkyoラット及び全身性脂肪萎縮A-ZIP/F-1マウス、SKOラットを対象にTZDを４週間投与した。マウスでは肝PPAΓ発現亢進が認められ、脂肪肝は増悪した。ラットでは肝PPARΓ発現亢進は認められず、Lepmkyo/Lepmkyoラットでは脂肪組織増加と脂肪肝改善が認められた。脂肪組織の無いSKOラットでは脂肪肝は変化しなかった。TZDの脂肪肝の改善は脂肪組織を介した作用であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

わが国の脂肪肝患者数は1千万人とも言われ、肝癌対策における非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の重要性が増している。メタボリックシンドロームや肥満、糖尿病などがNAFLDのリスクファクターであり、食事療法や運動療法がNAFLDの主な治療法である一方、現在確立した薬物療法は存在しない。近年、チアゾリジン誘導体（TZD）のNAFLDに対する治療効果が報告されている（N Engl J Med. 355:2297-307,2006）。しかしながら、TZDによる脂肪肝改善メカニズムは不明であった。本研究によりTZDによる脂肪肝改善メカニズムが解明され、TZDの脂肪肝治療薬としての意義が明らかとなった。