家族性骨髄異形成症候群の原因遺伝子の探索および機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K16181
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高岡 賢輔 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60793180)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 家族性骨髄異形成症候群 / 癌 / 内科

研究成果の概要

家族性骨髄異形成症候群の原因遺伝子変異候補としてHLTF変異に注目し分子機能解析を施行した。HLTF変異体とMMS2における結合能がHLTF野生型に比し低下していることを示した。Hltfノックダウン移植マウスを作製し、移植骨髄細胞におけるc-kit陽性率はHltfノックダウン細胞で増加しておりHltfの機能低下がrepopulation capacityの増加へ関与することを示した。家族性骨髄異形成症候群2検体を用いて変異スペクトラム解析を施行した。2検体共にBRCA変異シグネチャーを認めこれにより本研究の家族性骨髄異形成症候群検体においてDNA二本鎖修復障害が実際に起こっていることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

先行研究と併せ、家族性骨髄異形成症候群（MDS）の家系を用いて未報告のHLTF E259K 生殖細胞変異を同定し、患者検体においてDNA二本鎖切断修復低下を示唆するBRCA変異シグネチャーを明らかにした。分子機構として、HLTF変異体とMMS2との複合体形成能が低下し、（先行研究と併せ）PCNAポリユビキチン化が障害されていることを示した。稀少疾患であり分子機構も未知の部分が多い家族性MDSの検体を用いて全エクソンシーケンスを施行し未報告の生殖細胞変異を同定、さらには機能解析まで施行した本研究の意義は大きいと考えられる。今後HLTFと血液腫瘍のさらなる解析が望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] A germline HLTF mutation in familial MDS induces DNA damage accumulation through impaired PCNA polyubiquitination (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Kensuke、Kawazu Masahito、Koya Junji、Yoshimi Akihide、Masamoto Yosuke、Maki Hiroaki、Toya Takashi、Kobayashi Takashi、Nannya Yasuhito、Arai Shunya、Ueno Toshihide、Ueno Hironori、Suzuki Kenshi、Harada Hironori、Manabe Atsushi、Hayashi Yasuhide、Mano Hiroyuki、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1773-1782
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0385-0
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性骨髄異形成症候群から得られたHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、原田浩徳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 家族性MDSにおけるHLTF変異によりPCNAのポリユビキチン化が損なわれDNA損傷が蓄積する (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙岡賢輔、河津正人、古屋淳史、吉見昭秀、牧宏彰、遠矢嵩、小林隆、南谷泰仁、荒井俊也、上野博則、鈴木憲史、原田浩徳、真部淳、林泰秀、間野博行、黒川峰夫
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Human Germline HLTF E259K Mutation Identified in Familial MDS Patients Accumulates DNA Damage through Impaired PCNA Polyubiquitination (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Takaoka, Masahito Kawazu, Junji Koya, Akihide Yoshimi, Yosuke Masamoto, Hiroaki Maki, Takashi Toya, Takashi Kobayashi, Yasuhito Nannya, Shunya Arai, Hironori Ueno, Kenshi Suzuki, Hironori Harada, Atsushi Manabe, Yasuhide Hayashi, Hiroyuki Mano, Mineo Kurokawa
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会