造血制御における転写因子KLF2の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16201
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
• 研究協力者: 徳留 健
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: KLF2 / 血管内皮細胞 / Klf2 / 血液内科学 / 造血幹細胞

研究成果の概要

造血の恒常性維持に骨髄微小環境の血管系が重要である。血管系の安定性維持に重要な転写因子として知られているKlf2をTie2プロモーター制御下に過剰発現するマウス（Tie2-Klf2-TGマウス）を用いて、Klf2や血管安定化が造血制御に及ぼす影響を解析し、Pro-B細胞以降のB前駆細胞が増加していることを見出した。Tie2のリガンドであり血管安定化作用を有するアンジオポエチン-1を過剰発現するマウスでも造血系の解析を行ったところ、リンパ球系の未分化細胞が増加することが分かり、血管安定性制御とリンパ球系造血とが密接に関わっていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血幹細胞は加齢にしたがって質的に変化し、リンパ球産生能が低下するなどの老化現象が生じることが知られている。一方、骨髄の血管構造も加齢とともに変化することが報告されている。本研究の成果は、血管安定性を制御することでリンパ球系への分化能を回復できる可能性を示唆しており、加齢に伴って低下したリンパ球分化能を回復するなどの臨床応用へ向けた基盤となると考えられる。また、研究代表者は以前に白血病細胞と血管内皮細胞との相互作用の重要性を報告しており、血管安定性の調節による造血細胞と血管系との相互作用の制御は、白血病などの造血器腫瘍における新規治療ターゲットとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Takafumi Yokota, Yusuke Satoh, Daisuke Okuzaki, Masahiro Tokunaga, Tomohiko Ishibashi, Takao Sudo, Tomoaki Ueda, Yasuhiro Shingai, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Terumi Kohwi-Shigematsu, Junji Takeda, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 11 ページ: 3223-3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of MS4A3 as a reliable marker for early myeloid differentiation in human hematopoiesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Yokota T, Satoh Y, Ichii M, Sudo T, Doi Y, Ueda T, Nagate Y, Hamanaka Y, Tanimura A, Ezoe S, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 3 ページ: 2338-2343
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プリスタンを用いた新しい膠原病性肺高血圧症モデル作製の試み (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 啓悦, 稲垣 薫克, 石橋 知彦, 岡澤 慎, 正木 豪, 中岡 良和
  • 学会等名: 第3回 日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] Cre-mediated recombination in hematopoietic lineage cells of smooth muscle cell-specific targeted Cre mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: The 16th Korea-Japan Joint Symposium on Vasucular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mouse model of PAH reflecting inflammation and fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Nakaoka Y
  • 学会等名: The 16th Korea-Japan Joint Symposium on Vasucular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] TrkB might have a role for right ventricular homeostasis under chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazawa M, Inagaki T, Ishibashi T, Masaki T, Mori H, Asano R, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第2回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Cre expression in hematopoietic cells of smooth muscle cell-targeted Cre recombination mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Asano R, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第2回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Pristane might be useful for creating a novel model of CTD-PAH in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第2回 日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] A novel mouse model of PAH reflecting inflammation and fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 啓悦, 稲垣 薫克, 石橋 知彦, 岡澤 慎, 正木 豪, 浅野 遼太郎, 熊ノ郷 淳, 中岡 良和
  • 学会等名: 第23回 日本血管病理研究会
• [学会発表] Cre recombination in hematopoietic cells of smooth muscle cell-targeted Cre recombination mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Inagaki T, Mori H, Masaki T, Okazawa M, Nakaoka Y
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting (IVBM) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 平滑筋細胞特異的Creマウスの血液細胞におけるCre発現の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石橋 知彦, 稲垣 薫克, 森 啓悦, 正木 豪, 浅野 遼太郎, 岡澤 慎, 中岡 良和
  • 学会等名: 第26回 日本血管生物医学会学術集会 (CVMW2018)
• [学会発表] TrkB might have a role for right vascular homeostasis under chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazawa M, Inagaki T, Ishibashi T, Masaki T, Mori H, Asano R, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第26回 日本血管生物医学会学術集会 (CVMW2018)
• [学会発表] A novel mouse model of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension accompanied by infiltration of inflammatory cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Inagaki T, Ishibashi T, Okazawa M, Masaki T, Asano R, Kumanogoh A, Nakaoka Y
  • 学会等名: 第26回 日本血管生物医学会学術集会 (CVMW2018)