ヒストンアセチル化酵素による関節リウマチ滑膜細胞の日内リズム調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16207
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 吉田 幸祐 神戸大学, 保健学研究科, 保健学研究員 (80452499)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヒストンアセチル化酵素 / 時計遺伝子 / 関節リウマチ / 炎症性サイトカイン / 日内リズム

研究成果の概要

関節リウマチ（RA)の病態形成におけるヒストンアセチル化酵素の役割について、以下の知見を得た。RA滑膜細胞を用いた実験系から、①炎症性サイトカインTNFαはヒストンアセチル化酵素p300/CBPを増加させることで時計遺伝子Bmal1を増加させた、②この現象はp300/CBP阻害剤であるC646を使用することによって抑制された、③Bmal1と同じ共通配列を有する炎症性ケモカインCCL2の産生もC646の使用によって抑制され、CCL2による細胞遊走も抑制された。関節炎モデルマウスを用いた実験系から、④C646は関節炎の重症化を抑制することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は関節リウマチ患者由来滑膜繊維芽細胞において、TNF-αによる時計遺伝子発現パターンの変調にはヒストンアセチル化酵素が関与している、ことを示した初めての知見である。ヒストンアセチル化酵素阻害薬であるC646は、滑膜細胞の遊走を抑制し関節炎モデルマウスの重症化を抑制させる効果を認めた。これらのことから、ヒストンアセチル化酵素は関節炎の悪化を時計遺伝子を介して軽減することができる可能性が示され、RAの新しい治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Expressions of circadian clock genes represent disease activities of RA patients treated with biological DMARDs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro K, Yoshida K, Morii K, Oketani Y, Uchida K, Yaekura A, Okumura I, Hashimoto T, Kawasaki Y, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 293-300
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1602242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF-α induces expression of the circadian clock gene Bmal1 via dual calcium-dependent pathways in rheumatoid synovial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Nakai A, Kaneshiro K, Hashimoto N, Suzuki K, Uchida K, Hashimoto T, Kawasaki Y, Tateishi K, Nakagawa N, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 号: 2 ページ: 1675-1680
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TNFα誘導性CCL2は転写因子RORα/REV-ERBα、ヒストンアセチル化酵素CBP/p300を介してRA滑膜細胞の遊走に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥村郁美、吉田幸祐、金城健太、八重倉愛里沙、桶谷優斗、森井寛太、立石耕司、寺島康浩、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 時計遺伝子Bmal1は細胞周期調節因子を介して関節リウマチ滑膜細胞の増殖能を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田京、吉田幸祐、金城健太、中井綾子、鈴木行人、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] TNFαはヒストンアセチル化酵素を介してRA滑膜細胞内の時計遺伝子Bmal1発現を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中井綾子、吉田幸祐、橋本哲平、金城健太、橋本尚憲、鈴木行人、内田京、川崎善子、中川夏子、柴沼均、立石博臣、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会