強皮症に対する革新的な形態的・機能的評価法の確立と個別化医療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K16218
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 久保 智史 産業医科大学, 医学部, 助教 (70461548)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 強皮症 / 爪郭部毛細血管顕微鏡 / 免疫フェノタイプ / 肺動脈性肺高血圧症 / 間質性肺疾患 / 肺動脈性高血圧症 / リンパ球 / 臨床 / 免疫

研究成果の概要

強皮症の免疫フェノタイプに基づき階層型クラスター解析を行ったところ、免疫フェノタイプ異常に乏しい群、制御性T細胞が増加している群、濾胞性T細胞と形質芽細胞の増加を伴う群(Tfh dominant群)に分けられた。中でもTfh dominant群で皮膚硬化の進行、下部消化管障害、そして指尖潰瘍が有意に他の群に比して多かった。さらにTfh dominant群では血管障害の進行例が多く、他の群よりも血管障害の進展が早いことが示された。そしてこの血管障害の進行は強皮症で起こりうるほぼすべての臓器障害が関連していた。以上、免疫フェノタイプによる細分化が強皮症の多様性の評価に有用である可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により強皮症の免疫フェノタイプ異常と強皮症患者の細分化が示された。免疫学的異常は強皮症患者で均一ではなく、免疫フェノタイプの相違により細分化することにより、爪郭部毛細血管顕微鏡で検出した血管障害の進行や臓器障害の併発に関連するサブグループが存在することが明らかになり、そのサブグループが濾胞性T細胞が優位な免疫フェノタイプを有することが示された。このような試みによるエビデンスの蓄積は、強皮症の病態解明のみならず治療への応用、precision medicineの実現が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between serological biomarkers of extracellular matrix turnover and lung fibrosis and pulmonary artery hypertension in patients with systemic sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo Satoshi、Siebuhr Anne Sofie、Bay‐Jensen Anne‐C.、Juhl Pernille、Karsdal Morten A.、Satoh Yurie、Todoroki Yasuyuki、Nakano Kazuhisa、Nakayamada Shingo、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: Epub 号: 4 ページ: 532-539
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13804
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fast track algorithm: How to differentiate a “scleroderma pattern” from a “non-scleroderma pattern” (2019)
  • 著者名/発表者名: Smith Vanessa、Vanhaecke Amber、Herrick Ariane L、Distler Oliver、Guerra Miguel G、Denton Christopher P、Deschepper Ellen、Foeldvari Ivan、Gutierrez Marwin、Hachulla Eric、Ingegnoli Francesca、Kubo Satoshi、Muller-Ladner Ulf、Riccieri Valeria、Sulli Alberto、van Laar Jaap M、Vonk Madelon C、Walker Ulrich A、et al
  • 雑誌名: Autoimmunity Reviews 巻: 18 号: 11 ページ: 102394-102394
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102394
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinctive association of peripheral immune cell phenotypes with capillaroscopic microvascular patterns in systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Nakayamada S, Miyazaki Y, Yoshikawa M, Yoshinari H, Satoh Y, Todoroki Y, Nakano K, Satoh M, Smith V, Cutolo M, Tanaka Y
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 58 号: 12 ページ: 2273-2283
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez244
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of nailfold videocapillaroscopy in patients with systemic sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Satoshi、Smith Vanessa、Cutolo Maurizio、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: 41 号: 3 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1080/25785826.2018.1531189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scleroderma in an ice-cream shop worker (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Satoshi、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: Epub 号: 6 ページ: 1120-1121
  • DOI: 10.1093/rheumatology/key400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of nailfold videocapillaroscopy in patients with idiopathic inflammatory myopathies (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Satoshi、Todoroki Yasuyuki、Nakayamada Shingo、Nakano Kazuhisa、Satoh Minoru、Nawata Aya、Satoh Yurie、Miyagawa Ippei、Saito Kazuyoshi、Smith Vanessa、Cutolo Maurizio、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 58 号: 1 ページ: 120-130
  • DOI: 10.1093/rheumatology/key257
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation of T follicular helper cells and plasmablasts with the development of organ involvement in patients with IgG4-related disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo Satoshi、Nakayamada Shingo、Zhao Jidong、Yoshikawa Maiko、Miyazaki Yusuke、Nawata Aya、Hirata Shintaro、Nakano Kazuhisa、Saito Kazuyoshi、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 57 号: 3 ページ: 514-524
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex455
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral Immunophenotyping Identifies Three Subgroups Based on T Cell Heterogeneity in Lupus Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Nakayamada S, Yoshikawa M, Miyazaki Y, Sakata K, Nakano K, Hanami K, Iwata S, Miyagawa I, Saito K, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69(10) 号: 10 ページ: 2029-2037
  • DOI: 10.1002/art.40180
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 強皮症患者は末梢血免疫フェノタイプにより3つの亜群に分かれ、微小血管障害の進行と関連する (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保智史、中山田真吾、中野和久、岩田慈、花見健太郎、福與俊介、宮川一平、宮崎祐介、河邊明男、吉成紘子、佐藤友梨恵、轟泰幸、佐藤実、田中良哉
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] The association between immunophenotype of peripheral blood and nailfold microvascular changes in patients with systemic sclerosis (SSc). (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kubo, Shingo Nakayamada, Kazuhisa Nakano, Maiko Yoshikawa, Yusuke Miyazaki, Hiroko Yoshinari, Yasutaro Tamaki, Shigeru Iwata, Kentaro Hanami, Shunsuke Fukuyo, Ippei Miyagawa, Yoshiya Tanaka.
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会
• [学会発表] The association between immunophenotype of peripheral blood and nailfold microvascular changes in patients with systemic sclerosis (SSc) (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kubo, Shingo Nakayamada, Kazuhisa Nakano, Maiko Yoshikawa, Yusuke Miyazaki, Hiroko Yoshinari, Yasutaro Tamaki, Shigeru Iwata, Kentaro Hanami, Shunsuke Fukuyo, Ippei Miyagawa, Yoshiya Tanaka
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会
• [学会発表] The immunophenotyping of peripheral blood associates with nailfold microvascular changes in patients with systemic sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kubo, Shingo Nakayamada, Maiko Yoshikawa, Yusuke Miyazaki, Hiroko Yoshinari, Yurie Satoh, Yasuyuki Todoroki, Kazuhisa Nakano, Shigeru Iwata, Kentaro Hanami, Shunsuke Fukuyo, Ippei Miyagawa, Minoru Satoh and Yoshiya Tanaka
  • 学会等名: 2017アメリカリウマチ学会
  • 国際学会