進行性家族性肝内胆汁うっ滞症における新規疾患遺伝子の探索とその分子機能の解析

• 研究課題/領域番号: 17K16240
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 今川 和生 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40708509)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胆汁うっ滞 / 遺伝性肝疾患 / エクソーム / 小児 / 肝疾患 / 小児肝疾患 / 遺伝性疾患

研究成果の概要

本研究では、原因不明の新生児乳児期発症の胆汁うっ滞症に対して次世代シークエンサーで網羅的遺伝子解析を実施し、既知の疾患関連遺伝子を対象とした解析では診断が困難な症例を見出した。エクソーム解析や肝組織を用いたトランスクリプトーム解析やメチローム解析など網羅的な探索法による更なる解析へと繋げていく基礎データを得た。また、一部の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症で見出された遺伝子変異について、分子機能解析を行い、試験管内での病態評価や治験薬の薬効評価解析を実施した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新生児乳児期発症の原因不明胆汁うっ滞症の中には未だ疾患と関連する遺伝子異常が同定されず、今後新規疾患概念の確立に寄与できる集団が含まれていることが明らかになった。今後の胆汁うっ滞病態の分子機序を考察するうえで重要な基礎データが得られた。今後は未診断患者の一群から新規疾患の発見が期待できる。また、日本で最も多く検出されたABCB11変異について、分子機能解析を実施し、病態と新規薬剤の薬効評価を行い、将来の分子機序を基礎とした治療応用への展開も期待される結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] An Adult Patient with Alagille Syndrome Showing Mainly Renal Failure and Vascular Abnormality without Liver Manifestation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimohata Homare、Imagawa Kazuo、Yamashita Marina、Ohgi Kentaro、Maruyama Hiroshi、Takayasu Mamiko、Hirayama Kouichi、Kobayashi Masaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 22 ページ: 2907-2910
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4780-20
  • NAID: 130007939944
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-11-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of a liver histology‐based scoring system for bile salt export pump deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Zen Yoh、Kondou Hiroki、Nakazawa Atsuko、Tanikawa Ken、Hasegawa Yasuhiro、Bessho Kazuhiko、Imagawa Kazuo、Ishige Takashi、Inui Ayano、Suzuki Mitsuyoshi、Kasahara Mureo、Yamamoto Kouji、Yoshioka Takako、Kage Masayoshi、Hayashi Hisamitsu
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 754-762
  • DOI: 10.1111/hepr.13494
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of autism spectrum disorder with cleft lip and palate carrying a mutation in exon 8 of AUTS2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeki Saki、Enokizono Takashi、Imagawa Kazuo、Fukushima Hiroko、Kajikawa Daigo、Sakai Aiko、Tanaka Mai、Ohto Tatsuyuki、Suzuki Hisato、Uehara Tomoko、Takenouchi Toshiki、Kenjiro Kosaki、Takada Hidetoshi
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 7 号: 11 ページ: 2059-2063
  • DOI: 10.1002/ccr3.2377
  • NAID: 120007127802
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel missense PTEN mutation identified in a patient with macrocephaly and developmental delay (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Yuichi、Enokizono Takashi、Fukushima Hiroko、Ohto Tatsuyuki、Imagawa Kazuo、Tanaka Mai、Sakai Aiko、Suzuki Hisato、Uehara Tomoko、Takenouchi Toshiki、Kosaki Kenjiro、Takada Hidetoshi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0056-8
  • NAID: 120007127824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical phenotype and molecular analysis of a homozygous ABCB11 mutation responsible for progressive infantile cholestasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imagawa K, Hayashi H, Sabu Y, Tanikawa K, Fujishiro J, Kajikawa D, Wada H, Kudo T, Kage M, Kusuhara H, Sumazaki R.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0431-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interinstitutional patient transfers between rapid chemotherapy cycles were feasible to utilize proton beam therapy for pediatric Ewing sarcoma family of tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Fukushima H, Fukushima T, Suzuki R, Hosaka S, Yamaki Y, Kobayashi C, Iwabuchi A, Imagawa K, Sakai A, Shinkai T, Masumoto K, Sakashita S, Masumoto T, Mizumoto M, Sumazaki R, Sakurai H
  • 雑誌名: Reports of Practical Oncology and Radiotherapy 巻: 23 号: 5 ページ: 442-450
  • DOI: 10.1016/j.rpor.2018.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schuurs-Hoeijmakers syndrome in two patients from Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Yusuke、Enokizono Takashi、Imagawa Kazuo、Tanaka Ryuta、Suzuki Hisato、Fukushima Hiroko、Arai Junichi、Sumazaki Ryo、Uehara Tomoko、Takenouchi Toshiki、Kosaki Kenjiro
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 号: 3 ページ: 341-343
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【小児疾患の診断治療基準】(第2部) 疾患 消化器疾患 新生児肝炎症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 50 ページ: 442-443
• [雑誌論文] 指定難病最前線 vol. 74 アラジール症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生、和田宏来、田川学、須磨崎亮
  • 雑誌名: 新薬と臨床 巻: 67 ページ: 1572-1576
• [学会発表] Congenital biliary dilatation in an infant with citrin deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Imagawa K, Tagawa M, Takada H
  • 学会等名: The 6th World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
  • 国際学会
• [学会発表] Alagille症候群における肝外合併症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生、森田篤志、田川学、須磨崎亮
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝疾患における移行期医療 Alagille症候群など遺伝性胆汁うっ滞疾患における進学時期と移行期医療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 森田 篤志, 田川 学
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 子どもの難病とともに生きる-患者会の取り組み-「乳児黄疸ネット」を活用した希少難治性肝疾患の診断支援と情報発信 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生
  • 学会等名: 第46回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 小児肝疾患の移行期医療:現状と問題点 Alagille症候群の成人期診療に関する全国調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 佐々木 英之, 田中 篤
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 胆汁うっ滞を伴うNiemann-Pick病C型の乳児例における尿中胆汁酸分析の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生、成田 綾、森田 篤志、田川 学、中野 聡、成高 中之、武井 一、入戸野 博、高田 英俊
  • 学会等名: 第61回日本先天代謝異常学会
• [学会発表] 新生児・乳児胆汁うっ滞疾患と遺伝学的検査・診断の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 戸川 貴夫、伊藤 彰悟、伊藤 孝一、杉浦 時雄、今川 和生、林 久允、阿久津 英憲、齋藤 伸治
  • 学会等名: 第64回日本人類遺伝学会大会
• [学会発表] 乳児胆汁うっ滞性疾患 ～乳児黄疸ネットを活用した診断支援～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川和生
  • 学会等名: 第117回茨城小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児・乳児の胆汁うっ滞性疾患を効率よく診断するための乳児黄疸ネット (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 戸川 貴夫, 伊藤 彰悟，遠藤 剛
  • 学会等名: 第63回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型乳児の臨床像と胆汁酸トランスポーターBSEPの変異機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 林 久允, 谷川 健, 和田 宏来, 工藤 豊一郎, 鹿毛 政義, 須磨崎 亮
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 本邦の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型で頻度の多いABCB11 C129Y変異の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 林 久允, 佐分 雄祐, 伊藤 彰悟, 戸川 貴夫, 高田 英俊
  • 学会等名: 第35回日本小児肝臓研究会
• [学会発表] 希少難治肝疾患の臨床研究を推進する上での乳児黄疸ネットの活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今川 和生, 田川 学, 酒井 愛子, 須磨崎 亮
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会