小動物用超音波イメージングを応用した胎仔心不全の病態解明及び新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K16316
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター (2019); 三重大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 三好 剛一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, 上級専門職 (70626697)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 胎児心不全 / 胎児心疾患 / 胎児治療 / 小動物用超音波高解像度イメージングシステム / PDE5阻害剤 / マウス / 小動物用超音波高解像度イメージング / 先天性心疾患 / 胎児・新生児医学 / 先天異常学 / 遺伝子改変マウス

研究成果の概要

小動物用超音波高解像度イメージングシステムを用いて、Hey2ホモ接合型欠損マウスを胎生期から経時的に観察することにより、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能であることが示された。
同マウスを用いて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与による胎仔胎盤循環への効果を検討した。PDE5阻害剤の低用量群において、胎仔左室駆出率の改善効果が確認された。この効果は、胎仔胎盤循環及び胎仔心臓の容量負荷の変化を介しておらず、胎仔心筋あるいはサルコメア構造へのPDE5阻害剤の直接作用が示唆された。胎児心不全に対する治療法の開発につながる新しい知見と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小動物用超音波高解像度イメージングシステムを応用し、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価をリアルタイムに行なうことで、Hey2ホモ接合型欠損マウスが胎児心不全モデルマウスになりうることを初めて示した。本実験系は、様々な遺伝子改変マウスの胎仔心機能や循環動態の観察などに広く応用できると考えられる。
さらに、本実験系を用いて、PDE5阻害剤が胎児心不全に対する新規治療法となりうることを初めて示した。胎仔心臓に対するPDE5阻害剤の作用機序や最適な投与量については更なる検討が必要であるが、胎児水腫への進行を抑制し、在胎期間を延長させることで、胎児心疾患の予後改善に寄与すると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 302 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.12.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapy 巻: 9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive value of protein S-specific activity and ELISA testing in patients with the protein S K196E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maruyama K, Oku H, Asahara S, Hanada H, Neki R, Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 185 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.10.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: － 号: 12 ページ: 1883-1889
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1651271
  • 査読あり
• [雑誌論文] A less-intensive anticoagulation protocol of therapeutic unfractionated heparin administration for pregnant patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neki R, Mitsuguro M, Okamoto A, Ida K, Miyoshi T, Kamiya C, Iwanaga N, Miyata T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 110(5) 号: 5 ページ: 550-558
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02712-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Placenta 巻: 83 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.06.382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal Therapy for Fetal Supraventricular Tachyarrhythmias (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 号: 7 ページ: 874-885
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predicting postpartum cardiac events in pregnant women with complete atrioventricular block. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Miyoshi T, Kamiya CA, Nishio M, Horiuchi C, Tsuritani M, Iwanaga N, Katsuragi S, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 74 号: 4 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with Eisenmenger syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurahgi S, Kamiya C, Yamanaka K, Neki R, Miyoshi T, Iwanaga N, Horiuchi C, Tanaka H, Yoshimatsu J, Niwa K, Takagi Y, Ogo T, Nakanishi N, Ikeda T.
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 58 号: 2 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2019.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of postnatal arrhythmia in fetuses with cardiac rhabdomyoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med 巻: 32 号: 15 ページ: 2463-8
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1438402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile and biophysical profile scores predict short‐term prognosis in infants with congenital heart defect (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1268-1276
  • DOI: 10.1111/jog.13970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takekazu Miyoshi, Hisato Oku, Saiko Asahara, Akira Okamoto, Koichi Kokame, Michikazu Nakai, Kunihiro Nishimura, Fumiyuki Otsuka, Aya Higashiyama, Jun Yoshimatsu, Toshiyuki Miyata
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02633-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol 巻: 220 号: 1 ページ: 104.e1-104.e15
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2018.09.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Ryota, Umekawa Takashi, Yoshikawa Kento, Owa Takao, Magawa Shoichi, Furuhashi Fumi, Tsuji Makoto, Maki Shintaro, Shimada Kyoko, Kaneda K. Michiko, Nii Masafumi, Tanaka Hiroaki, Tanaka Kayo, Kamimoto Yuki, Kondo Eiji, Kato Ineko, Ikemura Kenji, Okuda Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and efficacy of a 52-mg levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with cardiovascular disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Ueda Y, Kamiya CA, Horiuchi C, Miyoshi T, Hazama R, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 45(2) 号: 2 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1111/jog.13828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes and mid-term prognosis in women after arterial switch operation for dextro-transposition of the great arteries - Tertiary hospital experiences and review of literature (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi C, Kamiya CA, Ohuchi H, Miyoshi T, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Niwa K, Kurosaki K, Ichikawa H, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 73 号: 3 ページ: 247-54
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal cardiac functional assessment by fetal heart magnetic resonance imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuritani M, Morita Y, Miyoshi T, Kurosaki K, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Comput Assist Tomogr 巻: 43 号: 1 ページ: 104-8
  • DOI: 10.1097/rct.0000000000000781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal paroxysmal atrial fibrillation during transplacental therapy for supraventricular tachycardia (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Sakaguchi H, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 22-4
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2018.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of postnatal arrhythmia in fetuses with cardiac rhabdomyoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki KI, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma natriuretic peptide levels in fetuses with congenital heart defect and arrhythmia: a single-center prospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Umekawa T, Hosoda H, Asada T, Fujiwara A, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Ultrasound Obstet Gynecol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 609-16
  • DOI: 10.1002/uog.18925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil Improves L-NG-Nitroarginine Methyl Ester-Induced Preeclampsia With Fetal Growth Restriction-Like Symptoms in Pregnant Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Kento、Umekawa Takashi、Maki Shintaro、Kubo Michiko、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Osato Kazuhiro、Kamimoto Yuki、Kondo Eiji、Ikemura Kenji、Okuda Masahiro、Katayama Kan、Miyoshi Takekazu、Hosoda Hiroshi、Ma Ning、Yoshida Toshimichi、Ikeda Tomoaki
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 31 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1093/ajh/hpx130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile score as a predictor of acute intrapartum non-reassuring fetal status in infants with congenital heart defects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med. 巻: 30 ページ: 2831-2837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential utility of pulsed Doppler for prenatal diagnosis of fetal ventricular tachycardia secondary to long QT syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Sakaguchi H, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: Ultrasound Obstet Gynecol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 697-699
  • DOI: 10.1002/uog.18819
  • 査読あり
• [学会発表] 胎児心不全診断におけるナトリウム利尿ペプチド測定の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細田洋司、三好剛一、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母体血清を用いた胎児心不全診断法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本胎児治療学会
• [学会発表] 上室性不整脈の胎児治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 心臓病胎児診断症例報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全における母体血中バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 学会等名: Congress of International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験－多施設共同試験－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、稲村 昇、安河内 聰、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、左合治彦、前野泰樹、池田智明.
  • 学会等名: 日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験：多施設共同介入試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、前野泰樹、稲村 昇、安河内 聰、川滝元良、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、生水真紀夫、賀藤 均、萩原聡子、清水 渉、坂口平馬、白石 公、上田恵子、桂木真司、濵崎俊光、山本晴子、左合治彦、池田智明.
  • 学会等名: 日本胎児心臓病学会
• [学会発表] 胎児不整脈の経胎盤的治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心疾患モデルマウスに対する経胎盤的PDE5阻害剤投与の有効性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、久光隆、渡邉裕介、中川修
  • 学会等名: 第91回日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] 頻脈性不整脈と胎児治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第70回神奈川胎児エコー研究会アドバンス講座
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全における母体血中バイオマーカーの探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人
  • 学会等名: 第39回日本妊娠高血圧学会
• [学会発表] 胎児先天性心疾患及び不整脈症例における羊水中ナトリウム利尿ペプチドの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人
  • 学会等名: 第16回日本胎児治療学会
• [学会発表] Measurements of natriuretic peptides in amniotic fluid and umbilical cord plasma provide valuable diagnostic information on fetal heart diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamino N, Miyoshi T, Umekawa T, Shiraishi I, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Hosoda H
  • 学会等名: 18th International Congress of Endocrinology
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児心疾患モデルマウスを用いた胎仔心不全治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、吉松淳、渡邉裕介、中川修、植田初江、宮里幹也、細田洋司
  • 学会等名: 第24回日本胎児心臓病学会
• [学会発表] 胎児不整脈のトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第21回中部出生前医療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 小動物用超音波イメージングシステムを用いた胎児心不全モデルマウスの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、根木玲子、吉松淳
  • 学会等名: 第90回日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] 小動物用超音波高解像度イメージングシステムを用いた胎仔心不全の病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、吉松淳、池田智明
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈の鑑別診断と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第19回日本イアンドナルド超音波講座
  • 招待講演
• [図書] Maternal and Fetal Cardiovascular Disease 1st ed, (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T.
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 胎児発育不全 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 心エコー (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、根木玲子
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 文光堂
• [図書] Fetal & Neonatal Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 胎児心不全に対する新規治療法開発につながる可能性 経母体的タダラフィル投与により胎仔心収縮能が改善
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/20200302_press.html