創傷治癒における上皮系幹細胞のダイナミクス

• 研究課題/領域番号: 17K16317
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 夏賀 健 北海道大学, 大学病院, 講師 (70645457)
• 研究協力者: 渡邉 美佳 ; 藤村 悠
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 創傷治癒 / 表皮 / 毛包 / 幹細胞 / 再生医学

研究成果の概要

表皮を選択的に除去した創傷においては、HE染色において創傷作成24時間後には1-3層の上皮化が見られた。α6インテグリンを発現する表皮基底層はこの時点で認められており、再上皮化した層の細胞は汎ケラチンで染色された。表皮顆粒層への分化を示すロリクリンの染色は創傷作成48時間後でみられないが、72時間後には確認された。HE染色でも創傷作成48時間後で顆粒層がみられないものの、72時間後には認められるため、この時点で最終的な上皮化が完了する。また、lineage tracingで毛包上部幹細胞の娘細胞が創傷の上皮化に関与することが解明された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

創傷は、病原体の繁殖に伴い感染母地となるとともに、皮膚癌の発生基点ともなりうることから、人類の健康維持において制御すべき非常に重要な疾患である。本研究で確立した実験系は、実験動物を使いつつ、再現性のある表皮選択的除去が可能であり、新しい創傷実験である。この方法をlinage tracingや薬物投与実験と組み合わせることで、上皮創傷の治癒促進因子を探索することが可能となる。特に、転倒の頻度が高い高齢者の皮膚創傷や、自己免疫性・遺伝性水疱性疾患などの患者に対する治療法開発へとつなげることができる。

研究成果

• [国際共同研究] トリノ大学(イタリア)
• [国際共同研究] キングズカレッジロンドン(英国)
• [国際共同研究] トリノ大学(イタリア)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Mutant Lef1 controls Gata6 in sebaceous gland development and cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Oules Benedicte、Rognoni Emanuel、Hoste Esther、Goss Georgina、Fiehler Ryan、Natsuga Ken、Quist Sven、Mentink Remco、Donati Giacomo、Watt Fiona M
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 印刷中 号: 9
  • DOI: 10.15252/embj.2018100526
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fc-binding proteins enhance autoantibody-induced BP180 depletion in pemphigoid (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwata H, Kamaguchi M, Ujiie H, Ujiie I, Natsuga K, Nishie W, ShimizuH:
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 247 号: 3 ページ: 371-380
  • DOI: 10.1002/path.5196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bullous Pemphigoid IgG Induces Cell Dysfunction and Enhances the Motility of Epidermal Keratinocytes via Rac1/Proteasome Activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tie Duerna、Da Xia、Natsuga Ken、Yamada Nanako、Yamamoto Osamu、Morita Eishin
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 200-200
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00200
  • NAID: 120007002182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The direct binding of collagen XVII and collagen IV is disrupted by pemphigoid autoantibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamaguchi Mayumi、Iwata Hiroaki、Nishie Wataru、Toyonaga Ellen、Ujiie Hideyuki、Natsuga Ken、Kitagawa Yoshimasa、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 1 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0113-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T-cell dysfunction induces autoantibodies to bullous pemphigoid antigens in mice and human subjects (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Ken、Ujiie Hideyuki、Kobayashi Ichiro、Nishie Wataru、Izumi Kentaro、Ito Takamasa、Yoshimoto Norihiro、Natsuga Ken、Iwata Hiroaki、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 142 号: 6 ページ: 1818-1830.e6
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel COL7A1 mutation in a family with bullous dermolysis of the newborn: Phenotypic variability associated with a COL7A1 mutation within the same family (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Shota、Shinkuma Satoru、Fujita Yasuyuki、Natsuga Ken、Nomura Toshifumi、Hida Tokimasa、Ishikawa Shuku、Nakamura Hideki、Abe Riichiro、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 9
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14287
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Expression of Collagen XVII Compensates for Its Depletion Induced by Pemphigoid IgG in the Oral Mucosa. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamaguchi M, Iwata H, Ujiie H, Natsuga K, Nishie W, Kitagawa Y, Shimizu H.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: - 号: 8 ページ: 1707-1715
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous IgG Reduces Pathogenic Autoantibodies, Serum IL-6 Levels, and Disease Severity in Experimental Bullous Pemphigoid Models (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka Tetsumasa、Ujiie Hideyuki、Nishie Wataru、Iwata Hiroaki、Ishikawa Makoto、Higashino Hiroshi、Natsuga Ken、Shinkuma Satoru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 138 号: 6 ページ: 1260-1267
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.01.005
  • NAID: 120006636167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal aspects of type VII collagen: Implications for dystrophic epidermolysis bullosa and epidermolysis bullosa acquisita (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mika、Natsuga Ken、Shinkuma Satoru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 号: 5 ページ: 515-521
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral mucosa is a useful substrate for detecting autoantibodies of mucous membrane pemphigoid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamaguchi M, Iwata H, Ujiie H, Izumi K, Natsuga K, Nishie W, Asaka T, Kitagawa Y, Shimizu H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 178 号: 2 ページ: e119-e121
  • DOI: 10.1111/bjd.15925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Life before and beyond blistering: The role of collagen XVII in epidermal physiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Watanabe M, Nishie W, Shimizu H
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1135-1141
  • DOI: 10.1111/exd.13550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute vascular reaction due to lipo-prostaglandin E1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Y, Watanabe M, Natsuga K, Shimizu H
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 印刷中 号: 7
  • DOI: 10.1111/jdv.14807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sweet's Syndrome Mimicking Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Vasculitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi H, Watanabe M, Natsuga K, Miyauchi T, Shiiya C, Ujiie H, Shimizu H
  • 雑誌名: Am J Med 巻: 印刷中 号: 6 ページ: e241-e242
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Portable negative-pressure wound therapy for pyoderma gangrenosum: Report of two cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Yanagi T, Sato K, Yoshimoto N, Hirata Y, Ujiie I, Nishimura M, Natsuga K, Shiiya C, Tsukinaga I, Shimizu H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 483-486
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14180
  • NAID: 120006600950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive Eruptive Syringoma After Liver Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda T、Natsuga K、Nishie W、Yamashita K、Shimizu H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 98 号: 1 ページ: 119-120
  • DOI: 10.2340/00015555-2814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of interaction between plectin and type XVII collagen results in epidermolysis bullosa simplex (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Nishie W, Nishimura M, Shinkuma S, Watanabe M, Izumi K, Nakamura H, Hirako Y, Shimizu H
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38 号: 12 ページ: 1666-1670
  • DOI: 10.1002/humu.23344
  • NAID: 120006540047
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-Terminal Processing of Collagen XVII Induces Neoepitopes for Linear IgA Dermatosis Autoantibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga Ellen、Nishie Wataru、Izumi Kentaro、Natsuga Ken、Ujiie Hideyuki、Iwata Hiroaki、Yamagami Jun、Hirako Yoshiaki、Sawamura Daisuke、Fujimoto Wataru、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 137 号: 12 ページ: 2552-2559
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.07.831
  • NAID: 120006540048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of mucous membrane pemphigoid autoantibodies by full-length BP180 enzyme-linked immunosorbent assay (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kentaro、Nishie Wataru、Mai Yosuke、Ujiie Hideyuki、Iwata Hiroaki、Natsuga Ken、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 88 号: 2 ページ: 247-248
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Appearance of antidesmocollin 1 autoantibodies leading to a vegetative lesion in a patient with pemphigus vulgaris (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y.、Shinkuma S.、Ishii N.、Takashima S.、Natsuga K.、Ujiie H.、Iwata H.、Nomura T.、Fujita Y.、Hamasaka A.、Hamasaka K.、Hashimoto T.、Shimizu H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 178 号: 1 ページ: 294-295
  • DOI: 10.1111/bjd.15834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type XVII collagen coordinates proliferation in the interfollicular epidermis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Natsuga K, Nishie W, Kobayashi Y, Donati G, Suzuk Si, Fujimura Y, Tsukiyama T, Ujiie H, Shinkuma S, Nakamura H, Murakami M, Ozaki M, Nagayama M, Watt F and Shimizu H
  • 雑誌名: eLife 巻: 6:e26635 ページ: 1-24
  • DOI: 10.7554/elife.26635
  • NAID: 120006337772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cutis Verticis Gyrata Fluctuation with Atopic Dermatitis Disease Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi H、Izumi K、Natsuga K、Yamaguchi Y、Itami A、Shimizu H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 号: 10 ページ: 1245-1246
  • DOI: 10.2340/00015555-2750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized Pustular Psoriasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Hideyuki、Ito Takamasa、Fujita Yasuyuki、Izumi Kentaro、Maya Yuka、Yanagi Teruki、Natsuga Ken、Ujiie Hideyuki、Shinkuma Satoru、Nomura Toshifumi、Sadanobu Naoya、Shimizu Hiroshi
  • 雑誌名: J Pediatr 巻: 188 ページ: 305-305.e1
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.05.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of recessive dystrophic epidermolysis bullosa with a novel c.6885_6898del14 mutation in the COL7A1 gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma S, Masunaga T, Miyawaki S, Takashima S, Natsuga K, Nomura T, Fujita Y, Nakamura H, Shimizu H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 88 号: 1 ページ: 139-141
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies of non-inflammatory bullous pemphigoid hardly deplete type XVII collagen of keratinocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Imafuku K, Iwata H, Kamaguchi M, Izumi K, Natsuga K, Ujiie H, Nishie W, Shimizu H
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 1171-1174
  • DOI: 10.1111/exd.13331
  • NAID: 120006540054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psoriasiform mycosis fungoides masquerading as tumourous plaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Fujita Y, Hirata Y, Nishimura M, Shinkuma S, Natsuga K, Hida T, Kato N, Shimizu H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 295-296
  • DOI: 10.1684/ejd.2017.2971
  • 査読あり
• [学会発表] 表皮の恒常性維持と外的刺激に対する応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 夏賀 健
  • 学会等名: 第1回炎症性皮膚疾患集中セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Clavus serves as a model of epidermal stem cell responses to mechanical forces (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Watanabe M, Hata H, Kobayashi Y, Nagayama M, Shimizu H
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Organization of the epidermal basement membrane zone determined through super-resolution microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Watanabe M, Shimizu H
  • 学会等名: 7th SSSR and SCUR meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 表皮化水疱症 発症機序/新規治療法の最新の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏賀 健
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormalities in laminin-332 have post-translational effects on laminin γ2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Nishie W, Watanabe M, Nakamura H, Shinkuma S, Shimizu H
  • 学会等名: EB2017 - 5th World Conference of EB Research & 4th Conference of EB-CLINET
  • 国際学会