マイクロ空間を用いた全身性強皮症における抗原特異的B細胞の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K16324
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉崎 歩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40530415)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 強皮症 / 自己免疫疾患 / B細胞 / サイトカイン / マイクロ・ナノデバイス

研究成果の概要

近年の免疫学の進歩により、B細胞は免疫系において中心的な役割を果たすことが示唆されている。B細胞は自己免疫疾患においても重要であり、特にB細胞受容体を介した自己抗原刺激は、自己反応性B細胞の活性化とサイトカイン産生を誘導し、その結果病態の形成と進展に大きく関与する。ところが、自己反応性B細胞は生体内にわずかしか存在しておらず、その機能(自己抗原に対する反応性やサイトカイン産生、他細胞との相互作用)に関しての直接的な検討は技術的な難しさから全く行われていない。本研究では、マイクロ空間を用いた独自の技術と方法論を用い、SScにおける自己反応性B細胞の機能を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では新しい測定法を用い、SSc患者より得られた自己反応性B細胞の機能解析を行った。具体的にはガラスマイクロチップ上に作成されたマイクロ空間を用い、topo I抗原特異的B細胞から産生されるサイトカインの測定を行い、モデルマウスへの養子移入を介して自己反応性B細胞の持つ機能を検討した。本研究により、自己反応性B細胞が産生するサイトカインは、自己抗原に対する抗原親和性によって変化することが明らかとなった。これまでブラックボックスであった自己抗原反応性B細胞の機能を直接的に検討したはじめての研究であり、今後の強皮症病態解明に寄与すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Serum levels of human β-defensin 2: possible association with fibrosis and vasculopathy in patients with systemic sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Miura S, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: In press 号: 7
  • DOI: 10.1111/jdv.15546
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-10-Producing Regulatory B Cells Are Decreased in Patients with Atopic Dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Y, Ishiuji Y, Yoshizaki A, Kurita M, Hayashi M, Ishiji T, Nakagawa H, Asahina A, Yanaba K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 139 号: 2 ページ: 475-478
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.08.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An orally-active adiponectin receptor agonist mitigates cutaneous fibrosis, inflammation and microvascular pathology in a murine model of systemic sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Takashi、Lakota Katja、Taniguchi Takashi、Yoshizaki Ayumi、Sato Shinichi、Hong Wen、Zhou Xingchun、Sodin-Semrl Snezn、Fang Feng、Asano Yoshihide、Varga John
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11843-11843
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29901-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid alteration of serum interleukin-6 levels may predict the reactivity of i.v. cyclophosphamide pulse therapy in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numajiri H, Yoshizaki A, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Sumida H, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 45 号: 10 ページ: 1221-1224
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14580
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum interleukin-34 levels in patients with systemic sclerosis: Clinical association with interstitial lung disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuzumi A, Yoshizaki A, Toyama S, Fukasawa T, Ebata S, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Hirabayashi M, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 28 号: 10 ページ: 314-319
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14538
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A possible implication of reduced levels of LIF, LIFR, and gp130 in vasculopathy related to systemic sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: sclerosis. Taniguchi T, Miyagawa T, Tamaki Z, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Takahashi T, Toyama T, Ichimura Y, Yoshizaki A, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res. 巻: 309 号: 10 ページ: 833-842
  • DOI: 10.1007/s00403-017-1786-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A potential contribution of psoriasin to vascular and epithelial abnormalities and inflammation in systemic sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T.、Asano Y.、Yamashita T.、Nakamura K.、Saigusa R.、Miura S.、Ichimura Y.、Toyama T.、Hirabayashi M.、Taniguchi T.、Yoshizaki A.、Sato S.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 32 号: 2 ページ: 291-297
  • DOI: 10.1111/jdv.14459
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of Soluble Forms of Programmed Death 1 and Programmed Death Ligand 2 to Disease Severity and Progression in Systemic Sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa Takemichi、Yoshizaki Ayumi、Ebata Satoshi、Nakamura Kouki、Saigusa Ryosuke、Miura Syunsuke、Yamashita Takashi、Hirabayashi Megumi、Ichimura Yohei、Taniguchi Takashi、Asano Yoshihide、Shimizu Hisashi、Kazoe Yutaka、Mawatari Kazuma、Kitamori Takehiko、Sato Shinichi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 69 号: 9 ページ: 1879-1890
  • DOI: 10.1002/art.40164
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fli1 Deficiency Induces CXCL6 Expression in Dermal Fibroblasts and Endothelial Cells, Contributing to the Development of Fibrosis and Vasculopathy in Systemic Sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Asano Y, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Ichimura Y, Takahashi T, Toyama T, Yoshizaki A, Sato S.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 44 号: 8 ページ: 1198-1205
  • DOI: 10.3899/jrheum.161092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial Fli1 deficiency drives systemic autoimmunity and fibrosis: Possible roles in scleroderma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Takahashi, Yoshihide Asano, Koji Sugawara, Kouki Nakamura, Takashi Yamashita, Ryosuke Saigusa, Yohei Ichimura, Tetsuo Toyama, Takashi Taniguchi, Kaname Akamata, Shinji Noda, Ayumi Yoshizaki, Daisuke Tsuruta, Maria Trojanowska, and Shinichi Sato
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 214 号: 4 ページ: 1129-1151
  • DOI: 10.1084/jem.20160247
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Direct Interaction between Autoreactive B Cells and Endothelial Colony Forming Cells Induces Cytokine Production from B cells through B Cell Receptor and IL-6-JAK2-STAT3 Signaling Pathway, Suppressing Proliferation of Endothelial Colony Forming Cells in Systemic Scleosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Nakamura K, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated Serum Interleukin-34 Levels Are Correlated with Interstitial Lung isease in Systemic Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suga H, Kuzumi A, Asano Y, Yoshizaki A, Sato S
  • 学会等名: 2018 ACR (82th)/ARHP (53th) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 医工連携研究による単一細胞サイトカイン解析が紐解く、自己抗原特異的B細胞の全身性強皮症における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉崎 歩
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Single cell analysis revealed that autoantigen-reactive B cells contribute to the development of systemic sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Yoshizaki
  • 学会等名: 11th Asian Dermatological Congress held in conjunction with the 18th Dubai World Dermatology & Laser Conference and Exhibition-Dubai Derma
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The cytokine profile revealed with the high sensitive microfluidic-ELISA system associates with the efficacy of antibody drugs in psoriasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Yoshizaki A, Ebata S, Asano Y, Kazoe Y, Mawatari K, Kitamori T, Sato S
  • 学会等名: 11th Asian Dermatological Congress held in conjunction with the 18th Dubai World Dermatology & Laser Conference and Exhibition-Dubai Derma
  • 国際学会
• [学会発表] Cytokine profile revealed by medical-engineering collaboration study associates with the efficacy of antibody drugs in psoriasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Yoshizaki
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Medical-engineering collaboration brings novel strategies for revealing the pathogenesis of autoimmune diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Yoshizaki
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single cell analysis revealed that the response to cyclophosphamide therapy is regulated by B cells in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ebata, Ayumi Yoshizaki, Takemichi Fukasawa, Takasgi Yamashita, Shunsuke Miura, Ryosuke Saigusa, Megumi Hirabayashi, Asako Yoshizaki, Kaname Akamata, Yoshihide Asano, Yutaka Kazoe, Kazuma Mawatari, Takehiko Kitamori, Shinichi Sato
  • 学会等名: 2017 ACR (81th)/ARHP (52th) Annual Meeting
  • 国際学会