遺伝子改変iPS細胞由来ミエロイドラインを用いた進行期悪性黒色腫の免疫療法

• 研究課題/領域番号: 17K16345
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮下 梓 熊本大学, 病院, 病院教員 (20467989)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 新規免疫細胞療法 / 進行期悪性黒色腫 / iPS細胞 / 細胞増殖シグナル経路

研究成果の概要

進行期悪性黒色腫（メラノーマ）の新たな治療選択肢として、iPS細胞から作製したマクロファージ（免疫細胞の一つ）様の細胞（iPS 細胞由来ミエロイドライン(iPS-ML))を用いた免疫細胞療法の開発を目指し、研究を行っている。我々が提案する治療は、iPS-MLに遺伝子改変により抗腫瘍効果を持つ分子（1型インターフェロン、IL-15など）の遺伝子を導入し、これらの分子を産生することで抗腫瘍効果を発揮するiPS-MLを用いた治療である。マウスのメラノーマ腹膜播種モデルを用いて、マウスiPS-MLによる治療の腫瘍増殖抑制効果について検討したところ、腫瘍の増殖を抑制できることが確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

手術による根治ができない悪性黒色腫（メラノーマ）に対し、抗PD-1抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害剤などの治療が近年注目されているが、全ての患者において効果が認められるわけではなく、新たな治療法の開発が望まれている。我々が提案するiPS細胞を用いた免疫細胞療法の腫瘍増殖抑制効果について検討した結果、マウスのメラノーマ腹膜播種モデルにおいて、腫瘍の増殖を抑制する効果が認められた。この結果は、治療に難渋するがん患者に対する治療選択肢の候補としての可能性を示唆させる、意義のある結果であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell‐derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen‐specific T cells in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Okada Etsuko、Miyashita Azusa、Tsukamoto Hirotake、Uemura Yasushi、Senju Satoru、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: - 号: 5 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of occult pancreatic melanoma using BRAF/MEK inhibitors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Kanemaru H, Nakamura K, Hashigo S, Kajihara I, Miyashita A, Aoi J, Fukushima S, Honda Y, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 47 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNAs that predict the effectiveness of anti-PD-1 therapies in patients with advanced melanoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahara S, Fukushima S, Okada E, Morinaga J, Kubo Y, Tokuzumi A, Matsumoto S, Tsuruta-Kadohisa M, Kimura T, Kuriyama H, Miyashita A, Kajihara I, Jinnin M, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 97 号: 1 ページ: 77-79
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serious disseminated intravascular coagulation associated with combination therapy of nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Nakahara S, Kanemaru H, Miyashita A, Aoi J, Tomita Y, Kawasaki T, Nosaka K, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: - 号: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytomegalovirus Enterocolitis in a Patient with Refractory Immune-Related Colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuta Y, Miyamoto H, Naoe H, Shimoda M, Hinokuma Y, Miyamura T, Miyashita A, Fukushima S, Tanaka M, Sasaki Y.
  • 雑誌名: Case Rep Gastroenterol. 巻: 14 号: 1 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1159/000506186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case series of cutaneous T-cell lymphomas treated with bexarotene-based therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Taku、Sato Yota、Tanita Kayo、Amagai Ryo、Shimauchi Takatoshi、Ogata Dai、Fukushima Satoshi、Miyashita Azusa、Fujisawa Yasuhiro、Kambayashi Yumi、Aiba Setsuya
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - 号: 6 ページ: 636-640
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of overlap syndrome (scleroderma and polymyositis) associated with the development of sudden chest pain due to myocardial damage (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Akira、Kajihara Ikko、Miyashita Azusa、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Drug Discoveries & Therapeutics 巻: 13 号: 5 ページ: 297-298
  • DOI: 10.5582/ddt.2019.01072
  • NAID: 130007744546
  • ISSN: 1881-7831, 1881-784X
  • 年月日: 2019-10-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Cheng Z, Nakaki R, Takubo K, Okada S, Kaneko S, Ihn H, Kaisho T, Nishimura Y, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29 号: 1 ページ: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese real-world study of sequential nivolumab and ipilimumab treatment in melanoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumida A, Fukushima S, Yokota K, Yoshikawa S, Yamasaki O, Tanemura A, Okuyama R, Uhara H, Muto Y, Miyashita A, Akiyama M, Kaji T, Koga H, Kato J, Katayama T, Itakura E, Yamazaki N, Kiyohara Y.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 46 号: 11 ページ: 947-955
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bexarotene Reduces Production of CCL22 From Tumor-Associated Macrophages in Cutaneous T-Cell Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanita Kayo、Fujimura Taku、Sato Yota、Lyu Chunbing、Kambayashi Yumi、Ogata Dai、Fukushima Satoshi、Miyashita Azusa、Nakajima Hideki、Nakamura Motoki、Morita Akimichi、Aiba Setsuya
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fonc.2019.00907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Dermatological Association Guidelines: Outlines of guidelines for cutaneous melanoma 2019. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Asai J, Igaki H, Inozume T, Namikawa K, Hayashi A, Fukushima S, Fujimura T, Ito T, Imafuku K, Tanaka R, Teramoto Y, Minagawa A, Miyagawa T, Miyashita A, Wada M, Koga H, Sugaya M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 47 号: 2 ページ: 89-103
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nivolumab‐induced colitis in a patient with malignant melanoma: A case report and immunological analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Azusa、Fukushima Satoshi、Tsukamoto Hirotake、Itai Hisae、Miyamoto Hideaki、Nakahara Satoshi、Kubo Yosuke、Kimura Toshihiro、Kuriyama Haruka、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 0000 号: 9 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum cell-free DNA levels are a useful marker for extramammary Paget disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mijiddorj T, Kajihara I, Tasaki Y, Otsuka-Maeda S, Sakamoto R, Sawamura S, Kanazawa-Yamada S, Egashira S, Inoue K, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Igata T, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Jinnin M, Morinaga J, Ikeda T, Ihn H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 181 号: 3 ページ: 505-511
  • DOI: 10.1111/bjd.17709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum concentrations of HGF are correlated with response to anti-PD-1 antibody therapy in patients with metastatic melanoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo Y, Fukushima S, Inamori Y, Tsuruta M, Egashira S, Yamada-Kanazawa S, Nakahara S, Tokuzumi A, Miyashita A, Aoi J, Kajihara I, Tomita Y, Wakamatsu K, Jinnin M, Ihn H
  • 雑誌名: Journal of dermatological science 巻: 93 号: 1 ページ: 33-10
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint inhibitors in the onset of myasthenia gravis with hyperCKemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koutaro Takamatsu, Shunya Nakane, Shigeaki Suzuki, Takayuki Kosaka, Satoshi Fukushima, Toshihiro Kimura, Azusa Miyashita, Akihiro Mukaino, Shiori Yamakawa, Keisuke Watanabe, Masatoshi Jinnin, Yoshihiro Komohara, Hironobu Ihn, and Yukio Ando
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 5 号: 11 ページ: 1421-1427
  • DOI: 10.1002/acn3.654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirotake、Fujieda Koji、Miyashita Azusa、Fukushima Satoshi、Ikeda Tokunori、Kubo Yosuke、Senju Satoru、Ihn Hironobu、Nishimura Yasuharu、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 17 ページ: 5011-5022
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dabrafenib and trametinib combination therapy safely performed in a patient with metastatic melanoma after severe liver toxicity due to vemurafenib. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Fukushima S, Niimori D, Miyashita A, Setoyama H, Sasaki Y, Ihn H.
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 0 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AT-rich Interaction Domain-containing Protein 3B is a New Tumour Marker for Melanoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakahara S, Fukushima S, Yamashita J, Kubo Y, Tokuzumi A, Miyashita A, Harada M, Nakamura K, Jinnin M, Ihn H.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 1 号: 1 ページ: 112-114
  • DOI: 10.2340/00015555-2449
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Case report of cutaneous protothecosis caused by Prototheca wickerhamii designated as genotype 2 and current status of human protothecosis in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Maki、Miyashita Azusa、Noguchi Hiromitsu、Hirose Noriyuki、Nishimura Kazuko、Masuda Michiaki、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 号: 1 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14010
  • 査読あり
• [学会発表] 治療に難渋した免疫チェックポイント阻害薬による腸炎の2例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下梓, 福島 聡, 宮村 智裕, 山下 智香, 宮本 英明, 尹 浩信
  • 学会等名: 第34回日本皮膚悪性腫瘍学会
• [学会発表] みんなおいでよ!メラノーマ病理道場・入門編 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下梓
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 可溶性CLA-4の免疫チェックポイント阻害薬副作用出現予測マーカーとしての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下梓, 福島 聡, 中原 聡, 久保 陽介, 徳澄 亜紀, 門久 美菜, 木村 俊寛, 栗山 春香, 尹 浩信
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [学会発表] Pretreatment serum CTLA-4 is a potential biomarker of a risk of immune-related adverse events in metastatic melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Azusa Miyashita
  • 学会等名: International Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] がん免疫療法におけるマクロファージの可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮下 梓
  • 学会等名: 第45回臨床免疫学会総会
• [学会発表] Nivolumabによる大腸炎を発症した患者における免疫学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮下 梓、福島 聡、塚本博丈、板井久恵、藤枝浩司、西村泰治、宮本英明、尹 浩信
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Nivolumab投与後にリウマチ性多発筋痛症を発症した1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮下 梓、福島 聡、影下雄一、神人正寿、尹 浩信
  • 学会等名: 第33回日本皮膚悪性腫瘍学会