TLRが関与する皮膚炎症性疾患の制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K16352
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 伊沢 久未 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80708313)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CD300 / TLR / LPS / ceramide / zymosan / ペア型レセプター / アレルギー

研究成果の概要

CD300f欠損マウスの耳介にLPS投与を行うと野生型と比較し著明に皮膚炎症（浮腫と好中球集積）が増悪する。これは、CD300fとセラミドの結合はLPSによるマスト細胞と好中球の活性化を抑制することによる。大腸菌の皮膚感染でもLPS同様に、大腸菌投与24時間後のCD300f欠損マウスの耳介でも著明に皮膚炎症（浮腫と好中球集積）の増悪が認められたが、その後CD300f欠損マウスの耳介の組織所見は速やかに改善した。他方、野生型マウスの耳介の炎症は大腸菌の排除がうまくできず、炎症が遷延化した。CD300fとセラミドの結合が好中球集積を抑えると、大腸菌の殺菌・排除には不利に働く可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CD300f欠損マウスは盲腸結紮穿刺による敗血症性腹膜炎に対して抵抗性を示し、野生型マウスに対するセラミド抗体やCD300f-Fcの投与は敗血症性腹膜炎の致死率を改善させることが証明されている。今回、大腸菌の皮膚感染ではセラミドとCD300fの結合は好中球遊走因子の産生を抑制して好中球集積を抑えるため、感染防御には不利に働いた。また、セラミド抗体の投与は腹膜炎モデル同様に、皮膚における大腸菌の排除を改善させた。ヒトCD300fにおいても同様の結果が得られ、セラミドとCD300fの結合を阻害する薬剤はグラム陰性桿菌感染（皮膚及び全身）の治療薬として有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced, nitric oxide?dependent neutrophil recruitment (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Mariko、Izawa Kumi、Urai Makoto、Yamanishi Yoshinori、Maehara Akie、Isobe Masamichi、Matsukawa Toshihiro、Kaitani Ayako、Takamori Ayako、Uchida Shino、Yamada Hiromichi、Nagamine Masakazu、Ando Tomoaki、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Kinjo Yuki、Kitamura Toshio、Kitaura Jiro
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 564 ページ: 564-564
  • DOI: 10.1126/scisignal.aar5514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Ozawa K, Kaitani A, Ando T, Okamoto Y, Maehara A, Tanabe A, Nagamine M, Yamada H, Uchida S, Uchida K, Isobe M, Hatayama T, Watanabe D, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Maeda K, Nakano N, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 号: 3 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse LIMR3/CD300f is a negative regulator of the antimicrobial activity of neutrophils (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Izawa Kumi、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Kataoka Michiyo、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Hasegawa Hideki、Shimizu Kiminori、Kitamura Toshio、Kitaura Jiro、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17406-17406
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35699-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 8 (LMIR8)/CLM-6 is an FcRγ-coupled receptor selectively expressed in mouse tissue plasmacytoid dendritic cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaitani A, Izawa K, Maehara A, Isobe M, Takamori A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Yamada H, Nagamine M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Shimizu T, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8259-8259
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25646-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] セラミドと皮膚アレルギー・炎症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 貝谷綾子、前原明絵、高森綾子、伊沢久未、北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 69 ページ: 576-582
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD300e molecule in mice is an immune-activating receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe M, Izawa K, Sugiuchi M, Sakanishi T, Kaitani A, Takamori A, Maehara A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Yagita H, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 293 号: 10 ページ: 3793-3805
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the ceramide-CD300f interaction in gram-negative bacterial skin infections. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara A, Kaitani A, Izawa K, Shiba E, Nagamine M, Takamori A, Isobe M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Keiko M, Nakano N, Voehringer D, Roers A, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 138 号: 5 ページ: 1221-1224
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 敗血症性腹膜炎におけるCD300fとセラミドの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、前原明絵、貝谷綾子、高森綾子、北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 69:3 ページ: 250-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupting ceramide-CD300f interaction prevents septic peritonitis by stimulating neutrophil recruitment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Maehara A, Isobe M, Yasuda Y, Urai M, Hoshino Y, Ueno K, Matsukawa T, Takahashi M, Kaitani A, Shiba E, Takamori A, Uchida S, Uchida K, Maeda K, Nakano N, Yamanishi Y, Oki T, Voehringer D, Roers A, Nakae S, Ishikawa J, Kinjo Y, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 4298-4298
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04647-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of CD300f in the development of asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Atsushi Tanabe, Keiko Maeda, Novuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] Phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced nitric oxide-dependent neutrophil recruitment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumi Izawa, Mariko Takahashi, Ayako Kaitani, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Atsushi Tanabe, Ko Okumura, Toshio Kitamura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] An inhivitory receptor CD300f suppresses the development of food allergy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shino Uchida, Kumi Izawa, Koichiro Uchida, Naoko Negishi, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Tomoaki Ando, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] A novel mutation of NLRP1 is involved in the pathogenesis of a rare disease with severe liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taiki Ando, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Kumi, Izawa, Ayako Kaitani, Atsushi Tanabe, Keiko Maeda, Novuhiro Nakano, Naoto Tamura, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] NO産生樹状細胞に発現するCD300bは脂質フィトスフィンゴシンを認識してザイモサン投与による好中球集積・関節炎を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未, 高橋まり子, 貝谷綾子, 前原明絵, 安藤智暁, 北村俊雄, 奥村康, 北浦次郎
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] CD300f suppresses neutrophil recruitment to LPS-injected skin: A role of CD300f in gram-negative bacterial skin infections? (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Ayako Takamori, Shino Uchida, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] IgE依存性食物アレルギーにおけるCD300fの役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田志野，高森絢子，貝谷綾子，奥村康，北浦次郎
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] ザイモサンによる好中球集積・炎症メカニズムの解明：NO産生樹状細胞におけるCD300bの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未，高森絢子，貝谷綾子，内田志野，奥村康，北浦次郎
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会
• [学会発表] Identification and characterization of a novel mutation of NLRP1 in a patient with a rare disease involving severe liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akie Maehara, Hiroki Yasudo, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death.
  • 国際学会
• [学会発表] セラミドとLMIR3の結合はLPSにより誘導される皮膚炎症を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊沢久未、高森絢子、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] LMIR3はマスト細胞を介するIgE非依存的な薬剤アレルギーを抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 高森絢子、伊沢久未、奥村康、北浦次郎
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 抑制型受容体CD300fとアレルギー疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北浦次郎、伊沢久未、奥村康
  • 学会等名: 第19回応用薬理シンポジウム
• [学会発表] Ceramide-CD300f interaction inhibits Mrgprb2-mediated mast cell activation and pseudo-allergic drug reactions in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako Takamori, Kumi Izawa, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Shino Uchida, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Toshio Kitamura, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CD300f suppresses neutrophil recruitment to LPS-injected skin: A role of CD300f in gram-negative bacterial skin infections (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Akie Maehara, Ayako Takamori, Shino Uchida, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Toshio Kitamura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Identification and characterization of a novel mutation of NLRP1 in a patient with a rare disease involving severe liver fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akie Maehara, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Mast cell- and IgE-dependent anaphylaxis is regulated by paired receptors LMIR3 and LMIR7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumi Izawa, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Masamichi Isobe, Tomoaki Ando, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Toshio Kitamura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A critical role of an inhibitory receptor LMIR3 in the pathogenesis of food allergy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shino Uchida, Kumi Izawa, Koichiro Uchida, Naoko Negishi, Akie Maehara, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Tomoaki Ando, Nobuhiro Nakano, Toshio Kitamura, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会