アルツハイマー病における脳内酸化ストレス動態の解明と骨髄間葉系幹細胞治療の確立

• 研究課題/領域番号: 17K16388
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 横川 和樹 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (30781273)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / アルツハイマー病 / 認知症 / 酸化ストレス / ミクログリア / アミロイドβ / 骨髄間葉系幹細胞 / 電子常磁性共鳴 / 脳神経疾患

研究成果の概要

間葉系幹細胞(MSC)治療は、神経の保護作用や免疫調整作用をはじめとする様々な機序から、酸化ストレスを標的としたアルツハイマー病(AD)新規治療法としての可能性がある。本研究では、ADモデルマウスに対するMSC治療の効果と治療メカニズムを明らかにすることを目的とした。ADモデルマウスに対するMSC移植治療は、ミクログリアによるアミロイドβ蛋白(Aβ)の取り込みを促進させることによって脳Aβ病理を改善させる効果があり、空間記憶脳を改善させることが示された。このメカニズムにはMSC移植による脳内酸化ストレス状態の改善が関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

札幌医科大学が中心となってすでに脳梗塞や脊髄損傷などの分野で自己骨髄間葉系幹細胞の経静脈的移植の臨床応用が開始されている。本研究ではアルツハイマー病に対する間葉系幹細胞による治療メカニズムの一端を明らかにすることができたと考えられ、将来のアルツハイマー病に対する病態抑制治療としての可能性を広げることができたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of Mitochondrial Oxidative Stress in the Brain of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease by in vitro Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Iwahara N, Matsushita T, Suzuki S, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Emoto MC, Fujii HG, Shimohama S.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's disease 巻: 67 号: 3 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.3233/jad-180985
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 and Toll-Like Receptor 4 Promote Fibrillar Aβ42 Uptake by Microglia Through A Clathrin-Mediated Pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Manabe T, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 68 号: 1 ページ: 323-337
  • DOI: 10.3233/jad-180904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early administration of galantamine from preplaque phase suppresses oxidative stress and improves cognitive behavior in APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Taro、Hisahara Shin、Iwahara Naotoshi、Emoto Miho C.、Yokokawa Kazuki、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Suzuki Syuuichirou、Matsushita Takashi、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 145 ページ: 20-32
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of Mesenchymal Stem Cells Improves Amyloid-β Pathology by Modifying Microglial Function and Suppressing Oxidative Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Kazuki、Iwahara Naotoshi、Hisahara Shin、Emoto Miho C.、Saito Taro、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Matsushita Takashi、Suzuki Syuuichirou、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 72 号: 3 ページ: 867-884
  • DOI: 10.3233/jad-190817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSCs Attenuate Oxidative Stress and Neuroinflammation in APP/PS1 mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yokokawa, Naotoshi Iwahara, Miho C. Emoto, Shin Hisahara, Taro Saito, Mai Fujikura, Tatsuo Manabe, Takashi Matsushita, Akihiro Matsumura, Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Hirotada G. Fujii, Shun Shimohama
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞治療はミクログリアによる炎症応答を制御しAβ病理を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹, 岩原直敏, 久原真, 齋藤太郎, 鈴木紘美, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 下濱俊
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSC Improve Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yokokawa, Naotoshi Iwahara, Miho C. Emoto, Shin Hisahara, Naoki Gamou, Taro Saito, Mai Fujikura, Tatsuo Manabe, Takashi Matsushita, Akihiro Matsumura, Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Hirotada G. Fujii, Shun Shimohama
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] シンポジウム「認知症と再生医療」 間葉系幹細胞によるアルツハイマー病の治療 モデルマウスでの検討を通じて (2018)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹, 下濱俊
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウスにおける骨髄間葉系幹細胞治療のメカニズム検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹, 岩原直敏, 江本美穂, 久原真, 蒲生直希, 齋藤太郎, 藤倉舞, 眞部建郎, 鈴木紘美, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 川又純, 藤井博匡, 下濱俊
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSC Improve Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yokokawa, Naotoshi Iwahara, Miho C. Emoto, Shin Hisahara, Naoki Gamou, Taro Saito, Mai Fujikura, Tatsuo Manabe, Takashi Matsushita, Akihiro Matsumura, Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Hirotada G. Fujii, and Shun Shimohama
  • 学会等名: 第58回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Transplantation of Rat Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Regulates Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease Transgenic Mouse Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Yokokawa, Naotoshi Iwahara, Miho C. Emoto, Shin Hisahara, Taro Saito, Mai Fujikura, Tatsuo Manabe, Hiromi Suzuki, Takashi Matsushita, Akihiro Matsumura, Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Hirotada G. Fujii, and Shun Shimohama
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞によるアルツハイマー病治療における脳内酸化ストレス動態の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横川和樹, 岩原直敏, 江本美穂, 久原真, 齋藤太郎, 藤倉舞, 眞部建郎, 鈴木紘美, 松下隆司, 松村晃寛, 鈴木秀一郎, 川又純, 藤井博匡, 下濱俊
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会