クロザピンの薬効・副作用に関わる標的分子の探索と機能解析-基礎と臨床の連携研究-

• 研究課題/領域番号: 17K16403
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 吉見 陽 名城大学, 薬学部, 助教 (00637671)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: クロザピン / プロテオーム / 薬理学

研究成果の概要

治療抵抗性統合失調症治療薬であるクロザピンの薬理作用に関わる分子を同定するため、疾患モデルマウスの脳組織を用いて網羅的タンパク質発現解析を実施した。クロザピン特異的に作用する分子として、前頭前皮質では長期増強やインスリン反応性、側坐核では心筋炎や心筋細胞、線条体ではイノシトールリン酸代謝、海馬ではErbBシグナリングや神経栄養因子などに関わる分子が同定された。精神異常発現薬のフェンシクリジンとクロザピンの作用に共通する分子として、前頭前皮質と海馬ではシナプス小胞サイクル、側坐核では神経疾患、線条体ではプロテアソームなどに関わる分子が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症の病態やクロザピンの治療効果と副作用に関連すると示唆されるタンパク質の発現変化および関連するパスウェイが同定された。これらの分子機能の修飾により表現型に与える影響を細胞・組織・臓器・個体レベルで詳細に検討することで、既存の副作用を克服した安全性の高い新たな治療法の開発に資する。効果的かつ安全な薬物治療の提供を実現することにより、患者・家族の精神的・経済的負担を軽減し、医学・社会への還元につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Yamada S, Kunimoto S, Aleksic B, Hirakawa A, Ohashi MS, Matsumoto A, Hada K, Itoh N, Arioka Y, Kimura H, Kushima I, Nakamura Y, Shiino T, Mori D, Tanaka S, Hamada S, Noda Y, Nagai T, Yamada K, Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 9 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blonanserin ameliorates social deficit through dopamine-D3 receptor antagonism in mice administered phencyclidine as an animal model of schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Saori、Hida Hirotake、Uchida Mizuki、Naruse Ryo、Yoshimi Akira、Kitagaki Shinji、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 128 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation analysis for postpartum depression : a case control study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakatochi M, Kunimoto S, Okada T, Aleksic B, Toyama M, Shiino T, Morikawa M, Yamauchi A, Yoshimi A, Furukawa-Hibi Y, Nagai T, Ohara M, Kubota C, Yamada K, Ando M, Ozaki N.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry. 巻: 19 号: 1 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1186/s12888-019-2172-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional roles of glial glutamate transporter (GLAST) in emotional and cognitive abnormalities of mice after repeated phencyclidine administration. (2019)
  • 著者名/発表者名: chida, M., Hida, H., Mori, K., Yoshimi, A., Kitagaki, S., Yamada, K., Hiraoka, Y., Aida, T., Tanaka, K., Ozaki, N., Noda, Y.
  • 雑誌名: European Neuropsychopharmacology 巻: 29 号: 8 ページ: 914-924
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute administration of ketamine attenuates the impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles via activation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Sho、Yoshimi Akira、Mouri Akihiro、Uchida Yoji、Hida Hirotake、Mishina Masayoshi、Yamada Kiyofumi、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 148 ページ: 107-116
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of serotoninergic and dopaminergic neuronal systems in the antidepressant-resistant impairment of social behaviors induced by social defeat stress exposure as juveniles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Miyake Y, Yoshimi A, Mouri A, Hida H, Yamada K, Ozaki N, Nabeshima T, Noda Y.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol. 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 837-846
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyy038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, (27名中略）, Hashimoto R,(80名中29番目) , et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 24(11) 号: 11 ページ: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell trajectory analysis of human homogenous neurons carrying a rare RELN variant (2018)
  • 著者名/発表者名: Arioka Yuko、Shishido Emiko、Kubo Hisako、Kushima Itaru、Yoshimi Akira、Kimura Hiroki、Ishizuka Kanako、Aleksic Branko、Maeda Takuji、Ishikawa Mitsuru、Kuzumaki Naoko、Okano Hideyuki、Mori Daisuke、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 8 号: 1 ページ: 129-129
  • DOI: 10.1038/s41398-018-0177-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human neutrophils show decreased survival upon long-term exposure to clozapine (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Akira Yoshimi, Tomoko Nagai, Mako Ukigai, Akihiro Mouri, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 巻: － 号: 6
  • DOI: 10.1002/hup.2629
  • 査読あり
• [学会発表] 発達期におけるグルタミン酸トランスポーターの機能障害が脳形成と神経精神機能に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田絵梨花、内田美月、長谷川章、尾崎紀夫、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] 統合失調症様モデルマウスにおけるクロザピン反応性タンパク質の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田千佳、吉見 陽、岩城圭一郎、後藤彩花、内田美月、伊藤貴博、長谷川章、北垣伸治、尾崎紀夫、今西 進、野田幸裕
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] 3T3-L1細胞（脂肪細胞）でのクロザピンによる脂肪滴蓄積におけるアドレナリンβ受容体の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩永周子、河野彩香、梅村 朋、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第3回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] Transcriptome analysis of major depressive patients and stress model mice showing depressive-like behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Yoshimi, Iyo Murakawa, Hirotake Hida, Sho Hasegawa, Takahiro Ito, Mizuki Uchida, Itaru Kushima, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • 国際学会
• [学会発表] Functional roles of glutamate transporter in neurodevelopmental processes (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Uchida, Erika Ota, Akira Yoshimi, Shinji Kitagaki, Norio Ozaki, Tomomi Aida, Kohichi Tanaka, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • 国際学会
• [学会発表] 網羅的解析技術を用いた精神疾患関連因子の同定と診断技術開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽
  • 学会等名: 第3回日本精神薬学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] クロザピン反応性代謝物による細胞毒性における酸化ストレスの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田代侑子、後藤 綾、浮貝真子、吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018／第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 治療抵抗性ストレスモデルマウスの脳と血液を用いた網羅的遺伝子発現解析による診断・治療ターゲット分子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川依代、吉見 陽、長谷川 章、内田美月、肥田裕丈、野田幸裕
  • 学会等名: 第64回日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] プロテオーム解析による統合失調症の末梢バイオマーカーの探索と臨床応用性の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽、山田清文、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] クロザピン反応性代謝物の細胞毒性における酸化ストレスによるグルタチオン代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田代侑子、鳥居 綾、浮貝真子、吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] クロザピン服用患者における血漿中濃度とCYP2D6遺伝子多型との関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村真理子、吉見 陽、竹内一平、岡本誉士典、宇野準二、神野透人、藤田 潔、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] 精神科薬剤師による基礎・臨床の架け橋となる取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] うつ病患者のリンパ芽球様細胞株および治療抵抗性ストレスモデルマウスの脳と血液の検体種横断的な網羅的遺伝子発現解析による診断・治療ターゲット分子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川依代、吉見 陽、長谷川章、内田美月、肥田裕丈、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] HPLC-ECD法によるモノアミン神経伝達物質およびその代謝物の血漿中濃度同時定量系の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙木修平、吉見 陽、林 千裕、蛯江裕美、中村真理子、徳倉達也、尾崎紀夫、神野透人、野田幸裕
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] 精神疾患の病態解明を目指した橋渡し研究の実践 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] クロザピンによる血液毒性における小胞体ストレスの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤 綾、浮貝真子、田代侑子、吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] SWATH 測定による統合失調症患者リンパ芽球様細胞株膜タンパク質の定量リン酸化プロテオミクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩城圭一郎、吉見 陽、村川依代、久保緋紗子、谷 郁孝、野田幸裕、尾崎紀夫、今西 進
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ヒト好中球に対するクロザピンの長期間曝露による細胞生存への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 綾、吉見 陽、永井智子、毛利彰宏、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2017／第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 3T3-L1細胞におけるインスリンとグルコースによるレプチン分泌への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅村 朋、濱田洋司、藤井菜々美、吉見 陽、有馬 寛、野田幸裕
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2017／第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] クロザピン反応性代謝物による細胞毒性におけるヒスタミンH4受容体の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浮貝真子、後藤 綾、田代侑子、吉見 陽、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第63回日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] 3T3-L1細胞における脂肪滴蓄積およびレプチンの分泌に対するクロザピンの作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅村 朋、藤井菜々美、濱田洋司、有馬 寛、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第1回日本精神薬学会総会・学術集会
• [備考] 名城大学薬学部臨床薬学教育・研究推進センター病態解析学Iホームページ
  • URL: http://www1.meijo-u.ac.jp/~ynoda/cms_new/
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/seisin/graduateschool/research.html