うつ病へのインターロイキン18の作用解明と新規治療戦略の模索

• 研究課題/領域番号: 17K16404
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 山西 恭輔 兵庫医科大学, 医学部, 特任助教 (50626786)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インターロイキン18 / IL-18 / depression / mitochondria / hippocampas / neurogenesis / learning and memory / hippocampus / interleukin-18 / 精神医学 / うつ病 / 海馬 / 神経科学

研究成果の概要

IL-18欠損マウスは記銘力障害や意欲低下などうつ病様行動変化を呈した。メカニズムとしてIL-18が欠損する事で海馬のミトコンドリアが変性し海馬機能不全から起こった可能性が挙げられた。2つ目に海馬にて、未分化神経細胞が減少しているだけでなく、成熟した神経細胞もIL-18欠損下では減少が発見された。 3つ目にミトコンドリア機能不全により本来であればエネルギー供給が正常に起こらず細胞死(アポトーシス)が誘導されるはずであるが、細胞死は誘導されていなかった。これらに組み換えIL-18を脳室内へ投与したところ、未分化神経細胞は一定の改善が見られた。これらから今後治療応用が可能である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性サイトカインのインターロイキン18(IL-18)は、免疫機能に深く関与しているが、近年うつ病との関連も言われている。本研究よりIL-18が中枢神経細胞に深い関わりがあり、IL-18が欠損する事で海馬機能不全を呈し、記銘力障害、抑うつ様行動変化等の精神症状を呈し、IL-18を補うことで一部の改善を認めた事を報告した。抑うつやストレスが関わる精神疾患に対するIL-18の治療標的の可能性を探る目的で行い、治療満足度の低いうつ病に新たな治療法につながる可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-18-deficient mice develop hippocampal abnormalities related to possible depressive-like behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Kyosuke, Doe Nobutaka, Mukai Keiichiro, Ikubo Kaoru, Hashimoto Takuya, Uwa Noriko, Sumida Miho, El-Darawish Yosif, Gamachi Naomi, Li Wen, Kuwahara-Otani Sachi, Maeda Seishi, Watanabe Yuko, Hayakawa Tetsu, Yamanishi Hiromichi, Matsuyama Tomohiro, Yagi Hideshi, Okamura Haruki, & Matsunaga Hisato
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 408 ページ: 147-160
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of genes linked to depressive-like behaviors in interleukin?18?deficient mice: Gene expression profiles in the brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Kyosuke、Hashimoto Takuya、Miyauchi Masahiro、Mukai Keiichiro、Ikubo Kaoru、Uwa Noriko、Watanabe Yuko、Ikawa Takashi、Okuzaki Daisuke、Okamura Haruki、Yamanishi Hiromichi、Matsunaga Hisato
  • 雑誌名: Biomedical Reports 巻: 12(1) ページ: 3-10
  • DOI: 10.3892/br.2019.1259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-18 の欠損状態がうつ病など精神症状発現に及ぼす影響について～神経再生と Epigenetics な 視点から～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山西 恭輔、土江 伸誉、橋本 卓也、井窪 薫、向井 馨一郎、李 文、渡辺 優子、 宇和 典子、山西 博道、岡村 春樹、松永 寿人
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] Epigenetic analysis of depression-like behavior in interleukin-18-deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Yamanishi, K. Mukai, T. Hashimoto, M. Miyauchi, K. Ikubo, N. Uwa, Y. Watanabe, C. Yamanishi, H. Okamura, H. Matsunaga
  • 学会等名: 24th International Symposium on Molecular Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular analysis causing depressive-like behaviors in interleukin-18-deficient mice: Gene expression profiles in the brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Ikawa, K. Yamanishi, K. Mukai, T. Hashimoto, M. Miyauchi, K. Ikubo, N. Uwa, Y. Watanabe, C. Yamanishi, H. Okamura, H. Matsunaga
  • 学会等名: 24th International Symposium on Molecular Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Neurogenesis and histone acetylation are associated with hippocampal abnormalities and depression-like behavioral changes in interleukin-18-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Yamanishi, Takuya Hashimoto, Kaoru Ikubo, Keiichiro Mukai, Noriko Uwa, Wen Li, Yuko Watanabe, Hiromichi Yamanishi, Haruki Okamura, and Hisato Matsunaga
  • 学会等名: 14th World Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] インターロイキン18 (IL-18) の欠損状態がうつ病など精神症状発現に及ぼす影響について～免疫と精神のクロストーク～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 山西恭輔、土江伸誉、橋本卓也、井窪薫、澄田美保、大谷(桑原)佐知、前田誠司、李文、渡辺優子、宇和典子、早川徹、山西博道、岡村春樹、松永寿人
  • 学会等名: 第114回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] An investigation regarding the causal effect of interleukin-18-deficient condition on hippocampal abnormalities and depression-like behavioral changes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Yamanishi, Nobutaka Doe, Keiichiro Mukai, Kaoru Ikubo, Takuya Hashimoto, Noriko Uwa, Miho Sumida, Haruki Okamura, and Hisato Matsunaga
  • 学会等名: WFSBP 2018 KOBE
  • 国際学会
• [学会発表] Histone acetylation and neurogenesis are associated with hippocampal abnormalities in interleukin-18-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Yamanishi, Nobutaka Doe, Kaoru Ikubo, Miho Sumida, Sachi Kuwahara-Otani, Seishi Maeda, Yuko Watanabe, Momoko Yoshida, Wen Li, Tetsu Hayakawa, Haruki Okamura, Hiromichi Yamanishi, Hisato Matsunaga
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Molecular Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Interleukin-18-deficient mice develop dysfunction of hippocampus resulting in depression-like behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyosuke Yamanishi, Nobutaka Doe, Kaoru Ikubo, Miho Sumida, Sachi Kuwahara-Otani, Seishi Maeda, Yuko Watanabe, Momoko Yoshida, Wen Li, Tetsu Hayakawa, Haruki Okamura, Hiromichi Yamanishi, Hisato Matsunaga
  • 学会等名: WPA XVII World Congress of Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] 山西恭輔、松永寿人、土江伸誉、橋本卓也、井窪薫、澄田美保、大谷（桑原）佐知、前田誠司、李文、渡辺優子、宇和典子、早川徹、 山西博道、岡村春樹 (2017)
  • 著者名/発表者名: IL18 の欠損状態がうつ病など精神症状発現に及ぼす影響について～IL18 欠損 マウスを用いた多角的検討～
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 山西恭輔、松永寿人、土江伸誉、橋本卓也、井窪薫、澄田美保、大谷（桑原）佐知、前田誠司、李文、渡辺優子、宇和典子、早川徹、 山西博道、岡村春樹 (2017)
  • 著者名/発表者名: IL18 の欠損状態がうつ病など精神症状発現に及ぼす影響について～IL18 欠損 マウスを用いた多角的検討～
  • 学会等名: 医療心理懇話会 第2回