放射線治療後DNA損傷応答による腫瘍細胞PD-L1発現誘導の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16420
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 佐藤 浩央 群馬大学, 重粒子線医学推進機構, 助教 (90750571)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 放射線治療 / 免疫チェックポイント / DNA二本鎖切断 / 放射線腫瘍免疫 / 炭素イオン線照射 / X線照射 / 放射線 / 腫瘍免疫

研究成果の概要

X線照射や化学療法剤処理により、DNA損傷シグナル依存的な腫瘍細胞のPD-L1発現誘導を認めた。さらに、Ku80またはBRCA2のノックダウン細胞に対するX線照射後にも、Chk1を介したPD-L1発現誘導が亢進することを明らかにした。以上から、X線照射後のPD-L1発現誘導には、Chk1の活性化を含むDNA損傷に対する一連の反応が重要であることが明らかになった。加えて、DNA二重鎖切断によるPD-L1発現誘導にもSTAT1/3-IRF1経路が関与していることを明らかにした。
以上の結果より、DNA損傷応答が腫瘍細胞のPD-L1発現調節に関わるメカニズムを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究にて、腫瘍細胞のPD-L1発現に影響するDNA修復関連遺伝子を明らかにしたことで、患者一人ひとりのDNA修復関連遺伝子の変異状況の評価により、放射線治療や化学療法と抗PD-1/PD-L1抗体を併用した場合の効果予測が可能となり、患者の個人レベルでの治療効果の改善に貢献できると考えている。さらに、抗PD-1抗体の医療費は高額であることから、放射線治療と抗PD-1抗体治療併用の症例毎の有効性の予測は、医療費における経済的メリットにも繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Base excision repair regulates PD-L1 expression in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Permata, MBT, Hagiwara, Y., Sato, H., Yasuhara, T., Oike, T., Gondhowiardjo, S., Held, KD, Nakano, T., and Shibata, A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 23 ページ: 4452-4466
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0733-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Approaches to Improve the Efficacy of Immuno-Radiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shevtsov Maxim, Sato Hiro, Multhoff Gabriele, Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: －
  • DOI: 10.3389/fonc.2019.00156
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of programmed death-ligand 1 expression in primary normal human dermal fibroblasts after DNA damage (2018)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Yoshihiko, Sato Hiro, Permata Tiara Bunga Mayang, Niimi Atsuko, Yamauchi Motohiro, Oike Takahiro, Nakano Takashi, Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Human Immunology 巻: 79 号: 8 ページ: 627-631
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2018.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiro、Niimi Atsuko、Yasuhara Takaaki、Permata Tiara Bunga Mayang、Hagiwara Yoshihiko、Isono Mayu、Nuryadi Endang、Sekine Ryota、Oike Takahiro、Kakoti Sangeeta、Yoshimoto Yuya、Held Kathryn D.、Suzuki Yoshiyuki、Kono Koji、Miyagawa Kiyoshi、Nakano Takashi、Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1751-1751
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01883-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] DNA二重鎖切断修復経路による腫瘍細胞のPD-L1発現制御メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央
  • 学会等名: 日本医学放射線腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗PD-1/PD-L1抗体治療と放射線治療の併用療法の確立を目指した生物学的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線誘発 DNA 損傷によって誘導される腫瘍細胞のPD-L1 発現制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央、Tiara Bunga Mayang Permata、安原崇哲、萩原慶彦、Endang Nuryadi、尾池貴洋、吉本由哉、鈴木義行、河野浩二、宮川清、 中野隆史、柴田淳史
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 生物部会
• [学会発表] 放射線により誘導される腫瘍細胞上PD-L1発現に関する分子機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央
  • 学会等名: 日本放射線外科学会学術集会
• [学会発表] Translational research to improve carbon ion therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiro
  • 学会等名: GIERSH International symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 放射線により誘導される腫瘍細胞上PD-L1発現に関する分子機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央
  • 学会等名: 第9回 日本放射線外科学会学術集会
• [学会発表] 放射線射線により誘導される腫瘍細胞上PD-L1発現に関する分子機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩央
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第30回学術大会
• [学会発表] Molecular mechanism of PD-L1 upregulation in cancer cells after X-ray irradiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Niimi A, Yasuhara T, Isono M, Oike T, Nuryadi E, Kakoti S, Yoshimoto Y, Held KD, Suzuki Y, Kono K, Miyagawa K, Nakano T, Shibata A.
  • 学会等名: ASTRO’s 59th Annual Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] NA repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Niimi A, Yasuhara T, Isono M, Permata TBM, Sekine R, Oike T, Nuryadi E, Kakoti S. Yoshimoto Y, Held KD, Suzuki Y, Kono K, Miyagawa K, Nakano T, Shibata A.
  • 学会等名: 免疫多様性とがん治療 国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of PD-L1 expression induced by X-ray irradiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Niimi A, Isono M, Nakano T, Shibata A.
  • 学会等名: The 7th International Society of Radiation Neurobiology Conference.
  • 国際学会