膵癌における線維化の抑制と癌関連線維芽細胞を標的とした新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K16529
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 新木 健一郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60431706)
• 研究協力者: 調 憲 ; 石井 範洋 ; 播本 憲史 ; 久保 憲生 ; 渡辺 亮 ; 五十嵐 隆通 ; 塚越 真梨子 ; 梅澤 一夫
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 癌関連線維芽細胞 / コノフィリン / 膵癌 / サイトカイン / 膵臓癌

研究成果の概要

コノフィリン（CnP）は肝線維化を抑制することからCnPで抑制した癌関連線維芽細胞（CAF）が膵癌に与える影響を評価した。
CnPによりCAFの増殖が抑制され、CAFが産生したIL-6,IL-8,CCL2,CXCL12などサイトカインを抑制し、抗癌剤（GEM）抵抗性を改善させた。膵癌細胞とCAFを同時に接種するマウス皮下腫瘍モデルを用いてControl（無治療）,CnP単独治療、GEM単独治療、CnP+GEM治療の4群に分けて治療を行うと、CnP＋GEM治療群は他の3群よりも著明な腫瘍縮小を認めた。
以上より、コノフィリンはCAFとサイトカイン産生を抑制し、膵癌の治療薬となることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コノフィリンによる線維化抑制作用により、膵癌の癌関連線維芽細胞（CAF）が制御され、膵癌の増殖や腫瘍進展が抑制された。またコノフィリンによってCAFから分泌が抑制されるサイトカインを同定し、一連の作用機序が解明された。細胞・動物実験ともに制癌剤耐性実験から制癌剤にコノフィリンを併用することによる治療効果の上乗せが確認された。よって、膵癌の既存治療にはない革新的な治療に結びつく可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Conophylline suppresses pancreatic cancer desmoplasia and cancer-promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii N, Araki K (Corresponding Author), Yokobori T, Hagiwara K, Dorgormaa G, Yamanaka T, Handa T, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Harimoto N, Masamune A, Umezawa K, Kuwano H, Shirabe K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 334-344
  • DOI: 10.1111/cas.13847
  • 査読あり
• [学会発表] Conophyllineは癌関連線維芽細胞の抑制を介して膵癌の進展を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井範洋、新木健一郎、萩原慶、山中崇弘、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺亮、久保憲生、梅澤一夫、桑野博行、調 憲
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Conophylline inhibits pancreatic cancer progression via suppression of cancer promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblast. (2018)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ishii, Kenichiro Araki, Kei Hagiwara, Dorgormaa Gantumur, Takahiro Yamanaka, Mariko Tsukagoshi, Takamichi Igarashi, Akira Watanabe, Norio Kubo, Norihumi Harimoto, Kazuo Umezawa, Hiroyuki Kuwano, Ken Shirabe
  • 学会等名: 13th IHPBA World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Conophyllineを用いた癌関連線維芽細胞を標的とした膵癌の新規治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井範洋、新木健一郎、萩原慶、山中崇弘、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺亮、久保憲生、播本憲史、梅澤一夫、桑野博行、調 憲
  • 学会等名: 第49日本膵臓学会大会
• [学会発表] Conophyllineは癌関連線維芽細胞の抑制を介して膵癌の進展を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井範洋、新木健一郎、萩原 慶、山中崇弘、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺 亮、久保憲生、梅澤一夫、桑野博行、調 憲
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞を標的とした膵癌の新規治療に関する基礎的研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井範洋、新木健一郎、山中崇弘、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺 亮、久保憲生、梅澤一夫、桑野博行、調 憲
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Novel therapeutic strategy for pancreatic cancer by targeting cancer-associated fibroblast. (2017)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ishii, Kenichiro Araki, Takahiro Yamanaka, Mariko Tsukagoshi, Takamichi Igarashi, Akira Watanabe, Norio Kubo, Hiroyuki Kuwano, Ken Shirabe
  • 学会等名: JDDW2017
  • 国際学会
• [産業財産権] コノフィリンまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする癌関連線維芽細胞抑制剤および癌治療用医薬 (2018)
  • 発明者名: 調 憲、新木健一郎、石井範洋、梅澤一夫
  • 権利者名: 調 憲、新木健一郎、石井範洋、梅澤一夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 公開番号: 2019-038751
  • 出願年月日: 2018