遺伝性大腸癌の層別化に基づく発癌分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16530
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高根 希世子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (60756112)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 家族性大腸腺腫症 / 大腸癌 / 大腸腺腫 / DNAメチル化 / 腺腫 / KRAS / BRAF / 大腸がん / エピジェネティクス / メチル化 / 大腸線腫 / Lynch症候群 / 家族性大腸ポリポーシス

研究成果の概要

家族性大腸腺腫症（FAP）は、大腸癌を発症する素因を持つ、多数の結腸直腸腺腫を特徴とする遺伝性疾患である。今回我々はFAP腫瘍のゲノムワイドなDNAメチル化解析を行った。比較対象として、公共のデータベースを参照し、散発性大腸癌、散発性大腸腺腫、および正常粘膜のDNAメチル化データを使用した。FAPと散発性大腸癌/腺腫、正常粘膜の階層クラスタリング分析により、FAP腫瘍は少なくとも異常なメチル化を示さないタイプと、KRAS変異を伴うメチル化中等度タイプの2つの分子サブタイプに分類された。さらに散発性腫瘍よりもDNAメチル化頻度が低いことから、散発性腫瘍とは異なる腫瘍形成経路をたどると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌症例を詳細にサブタイプ分類し、各症例へ最も良い治療方針を即座に建立するテーラーメード癌治療概念は、癌を克服するための鍵として世界的に研究されている。我々は大腸癌の中でも高リスク群であり早期対応が望まれるにも関わらず疾患の選定や分子機構の解明に乏しかった家族性大腸腺腫症に対して同様の複合的解析を進め、家族性大腸腺腫症の層別化情報を診断や治療へ応用する。日本大腸癌研究会が近年、「遺伝性大腸癌診療ガイドライン」をあえて作成・周知している背景からも、この研究は遺伝性大腸癌の発癌機構解明に大きな寄与をもたらすだけでなく、これまで散発性大腸癌へ誤診されがちであった遺伝性大腸癌患者の救済にも貢献できる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38(32) 号: 32 ページ: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64(8) 号: 8 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The frequency of promoter DNA hypermethylation is decreased in colorectal neoplasms of familial adenomatous polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takane K, Fukuyo M, Matsusaka K, Ota S, Rahmutulla B, Matsushita K, Miyauchi H, Nakatani Y, Matsubara H, Kaneda A.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 66 ページ: 32653-32666
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of liquid-based genetic diagnosis of endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Yamaguchi K, Tamate M, Satohisa S, Teramoto M, Iwasaki M, Sugita S, Hasegawa T, Koubo R, Takane K, Ikenoue T, Furukawa Y, Saito T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 4025-4032
  • DOI: 10.1111/cas.13819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation epigenotype and clinical features of NRAS-mutation(+) colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takane K. Akagi K. Fukuyo M. Yagi K. Takayama T. Kaneda A.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1023-1035
  • DOI: 10.1002/cam4.1061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent promoter hypermethylation associated with human papillomavirus infection in pharyngeal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Matsusaka K, Misawa K, Ota S, Takane K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Shinohara K, Kunii N, Sakurai D, Hanazawa T, Matsubara H, Nakatani Y, Okamoto Y, Kaneda A.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 407 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 4 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1038/leu.2016.268
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The frequency of promoter DNA hypermethylation is decreased in colorectal neoplasms of familial adenomatous polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Masaki Fukuyo, Keisuke Matsusaka, Satoshi Ota, Bahityar Rahmutulla, Kazuyuki Matsushita, Hideaki Miyauchi, Yukio Nakatani, Hisahiro Matsubara, Atsushi Kaneda.
  • 学会等名: FAP研究会学術集会
• [学会発表] The frequency of promoter DNA hypermethylation is decreased in colorectal neoplasms of familial adenomatous polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Masaki Fukuyo, Keisuke Matsusaka, Satoshi Ota, Bahityar Rahmutulla, Kazuyuki Matsushita, Hideaki Miyauchi, Yukio Nakatani, Hisahiro Matsubara, Atsushi Kaneda.
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] 家族性大腸腺腫症の大腸腫瘍におけるプロモーターメチル化頻度の減少 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高根希世子、福世真樹、松坂恵介、太田聡、バハテヤリ・ラヒムトラ、松下一之、宮内英聡、中谷行雄、松原久裕、金田篤志
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Two subtypes with distinct molecular features in colorectal tumor of familial adenomatous polyposis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Keisuke Matsusaka, Satoshi Ota, Masaki Fukuyo, Yao Yue, Motoi Nishimura, Eiji Sakai, Kazuyuki Matsushita, Hideaki Miyauchi, Hiroyuki Aburatani, Yukio Nakatani, Tadatoshi Takayama, Hisahiro Matsubara, Kiwamu Akagi, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第76回日本学会学術総会
• [学会発表] Correlation between gene promoter hypermethylation and prognosis in pharyngeal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Nakagawa, Keisuke Matsusaka, Kiyoshi Misawa, Kiyoko Takane, Masaki Fukuyo, Satoshi Ota, Bahityar Rahmutulla, Naoki Kunii, Daiju Sakurai, Toyoyuki Hanazawa, Yukio Nakatani, Yoshitaka Okamoto, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第76回日本学会学術総会
• [学会発表] Genetic and epigenetic alteration in malignant melanoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Yamamoto, Keisuke Matsusaka, Kiyoko Takane, Masaki Fukuyo, Satoshi Ota, Hiroyuki Matsue, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第76回日本学会学術総会
• [学会発表] Two subtypes with distinct molecular features in colorectal tumor of familial adenomatous polyposis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Keisuke Matsusaka, Satoshi Ota, Masaki Fukuyo, Yao Yue, Motoi Nishimura, Eiji Sakai, Kazuyuki Matsushita, Hideaki Miyauchi, Hiroyuki Aburatani, Yukio Nakatani, Tadatoshi Takayama, Hisahiro Matsubara, Kiwamu Akagi, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [図書] エピジェネティクス実験スタンダード もう悩まない！ ゲノム機能制御の読み解き方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛島俊和，眞貝洋一，塩見春彦
  • 総ページ数: 398
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 消化器がんの発生、進展メカニズム解明
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/research/