遺伝子改変膵癌モデルマウスを使用した肝微小転移巣形成促進性ニッチ因子の解明

• 研究課題/領域番号: 17K16566
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌 / 微小環境 / 微小転移 / 癌関連線維芽細胞 / 好中球 / NETs / CD110 / 膵癌肝転移 / ニッチ因子 / 微小環境因子 / 門脈循環腫瘍細胞

研究成果の概要

KPCマウス及び脾注肝転移モデルを用いた研究により、肝転移部の癌細胞周囲に癌関連繊維芽細胞(CAF)が集簇しており、CAFが転移形成促進的な微小環境を形成していることが示唆された。更にCAFに先立って好中球が集簇していることに着目し、好中球のNeutrophil extracellular traps (NETs)と呼ばれる機構が肝転移形成に促進的に働くことを見出した。
また、癌細胞のCD110発現が亢進しているものでは有意に肝転移が増加していた。
これらの結果から、膵癌の微小肝転移形成に促進的に働く因子として、宿主側ではCAFと好中球が、癌側ではCD110の発現が関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

固形癌の多くは、進行すると遠隔臓器への転移をきたして致命的となることが多い。中でも膵癌は5年生存率が10％に満たず、その治療成績改善は急務である。
膵癌の進行過程において、肝転移をはじめとした遠隔転移の形成は非常に重要な局面であり、転移形成を制御することができれば、予後改善のための大きな一歩となり得る。本研究では膵癌の肝転移におけるごく初期段階に関する詳細な検討を行い、宿主側と癌側での新たな促進因子を見出すことができた。これらの結果は、今後の膵癌の治療成績向上に繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] CD110 promotes pancreatic cancer progression and its expression is correlated with poor prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Ohuchida K, Zheng B, Okumura T, Takesue S, Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 145 号: 5 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02860-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of neutrophil extracellular traps(NETs) in pancreatic cancer liver metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takesue S, Ohuchida K, Nakayama H, Koikawa K, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas2018
  • 国際学会
• [学会発表] CD110の阻害は、マウスの膵癌肝転移を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 厳子龍、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌微小肝転移における癌関連線維芽細胞の誘導と好中球細胞外トラップ(NETs) (2018)
  • 著者名/発表者名: 武居晋、大内田研宙、中山宏道、肥川和寛、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] オートファジーは膵星細胞の活性化に関与しており、その抑制は膵癌の進展を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲田興平、遠藤翔、大内田研宙、水元一博、小田義直、橋爪誠、中村雅史
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会