大腸癌幹細胞における抗がん剤耐性獲得メカニズムの解明と治療標的因子の同定

• 研究課題/領域番号: 17K16571
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 泉 大輔 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (60594877)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大腸癌幹細胞 / 抗癌剤耐性 / FBXW7 / c-Myc / Xenograft / 癌幹細胞 / LGR5 / 抗癌剤 / 抗がん剤耐性

研究成果の概要

大腸癌幹細胞株において、抗がん剤投与後に発現が低下したc-Mycを制御する上流の因子として抗癌剤投与後に上昇したFBXW7に注目した。抗癌剤投与後の癌幹細胞株でFBXW7を低下させたところ、抗癌剤耐性が改善した。分化誘導した癌幹細胞株では腫瘍形成能が低下し、抗癌剤投与後にFBXW7の上昇は見られなかった。大腸癌切除検体及び大腸癌肝転移巣切除検体を用いて発現解析を行い、予後データとの相関解析にて臨床的意義を検証した。化学療法後の大腸癌検体において残存病変のFBXW7の発現は上昇していた。
今回大腸癌幹細胞特異的なFBXW7調整メカニズムは抗癌剤耐性に強くかかわっていることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究で大腸癌幹細胞特異的なFBXW7調整メカニズムは抗癌剤耐性に強くかかわっていることが分かった。このメカニズムをターゲットとすることで大腸癌幹細胞の新たな治療戦略に寄与することができる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A genomewide transcriptomic approach identifies a novel gene expression signature for the detection of lymph node metastasis in patients with early stage gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Daisuke、Gao Feng、Toden Shusuke、Sonohara Fuminori、Kanda Mitsuro、Ishimoto Takatsugu、Kodera Yasuhiro、Wang Xin、Baba Hideo、Goel Ajay
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 268-275
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.01.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 号: 4 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 8 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり