クローン進化説に基づいた神経膠腫遺伝子の空間的多様性の解析と治療選択モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 17K16646
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 大阪大学 (2017, 2019); 神戸大学 (2018)
• 研究代表者: 梅原 徹 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20792469)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 神経膠腫 / 遺伝子変異 / コピー数異常 / 不均一性 / 遺伝子 / クローン進化 / 脳腫瘍 / サンプリング

研究成果の概要

膠芽腫個体間の遺伝子変異の不均一性や、その予後マーカーとしての意義を検証すべく、本邦の膠芽腫を対象とした遺伝子解析を行った。日本と米国のThe Cancer Genome Atlas (TCGA)の初発膠芽腫のデータベース(分子遺伝学的背景や臨床情報)を用いて詳細な生存解析を行った結果、新たな予後不良バイオマーカーとしてEGFR, PTEN, CDKN2Aのゲノムコピー数異常を共有する分子プロファイルとして「Triple CNA」を見出した。さらにこの予後不良な遺伝子プロファイルの極端な頻度差が、日本と欧米間で見られる膠芽腫の予後格差の主たる説明因子となっていることを突き止めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

希少疾患である膠芽腫において、国内200例を超えるIDH野生型膠芽腫の分子遺伝学的検討と詳細な生存解析を行った本研究は、アジア発の膠芽腫コホートとしては過去最大級となる。本研究成果により、「Triple CNA」などのゲノムコピー数異常が膠芽腫患者の新たな予後層別化因子となることが明らかとなった。さらにゲノムコピー数異常は、これまで報告されている膠芽腫の地域間予後格差の説明因子となり得ることが示された。地域差や人種差に着目した新たな膠芽腫臨床試験デザインや新規治療の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Distribution differences in prognostic copy number alteration profiles in IDH-wild-type glioblastoma cause survival discrepancies across cohorts (2019)
  • 著者名/発表者名: Umehara Toru、Arita Hideyuki、Yoshioka Ema、Shofuda Tomoko、Kanematsu Daisuke、Kinoshita Manabu、Kodama Yoshinori、Mano Masayuki、Kagawa Naoki、Fujimoto Yasunori、Okita Yoshiko、Nonaka Masahiro、Nakajo Kosuke、Uda Takehiro、Tsuyuguchi Naohiro、Fukai Junya、Fujita Koji、Kishima Haruhiko、Kanemura Yonehiro et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0749-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 初発IDH野生型膠芽腫におけるNFKBIA欠失の臨床的意義の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅原徹、有田英之、吉岡絵麻,、正札智子、木下学,、児玉良典、香川尚己、沖田典子、埜中正博、宇田武弘、深井順也、藤田浩二、阪本大輔、森艦二、貴島晴彦、金村米博
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第78回学術総会
• [学会発表] 機械学習による画像テクスチャ解析を用いた初発膠芽腫の予後推定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅原徹、木下学、佐々木貴浩、有田英之、吉岡絵麻、正札智子、平山龍一、木嶋教行、香川尚己、沖田典子、宇田武弘、深井順也、森艦二、貴島晴彦、金村米博
  • 学会等名: 第37回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Interregional differences in Distribution of Prognostic Copy Number Alterations in IDH-wild-type Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Umehara, Hideyuki Arita, Ema Yoshioka, Tomoko Shofuda, Daisuke Kanematsu, Manabu Kinoshita, et al.
  • 学会等名: 2019 Congress of Neurological Surgeons Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A combination of MGMT methylation and NFKBIA copy number alteration refines prognostication of IDH-wt glioblastomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Umehara, Hideyuki Arita, Ema Yoshioka, Tomoko Shofuda, Manabu Kinoshita, Yoshinori Kodama, Naoki Kagawa, Yoshiko Okita, Masahiro Nonaka, Takehiro Uda, Junya Fukai, Daisuke Sakamoto, Kanji Mori, Haruhiko Kishima, Yonehiro Kanemura
  • 学会等名: Society for Neuro-Oncology 24th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 「再発」グリオーマ摘出術の意義 IDH1変異が「消失」した症例の分子系統解析から (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅原 徹、有田英之、阿知波孝宗、横田千里、香川尚己、藤本康倫、金村米博、貴島晴彦
  • 学会等名: 第23回日本脳腫瘍の外科学会
• [学会発表] 「再発」グリオーマの系統解析 IDH1変異が「消失」した症例の解析より (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅原 徹、有田英之、香川尚己、藤本康倫、金村米博、貴島晴彦
  • 学会等名: 第36回日本脳腫瘍病理学会
• [学会発表] 関西中枢神経腫瘍分子診断ネットワークにおける初発膠芽腫の遺伝子異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅原 徹、有田英之、吉岡絵麻、正札智子、木下 学、児玉良典、香川尚己、藤本康倫、沖田典子、埜中正博、宇田武弘、深井順也、藤田浩二、阪本大輔、森 艦二、貴島晴彦、金村米博
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第77回学術総会
• [学会発表] 膠芽腫におけるコピー数異常プロファイルの臨床的意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅原 徹、有田英之、吉岡絵麻、正札智子、木下 学、児玉良典、香川尚己、藤本康倫、沖田典子、埜中正博、宇田武弘、深井順也、藤田浩二、阪本大輔、森 艦二、貴島晴彦、金村米博
  • 学会等名: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] The landscape of somatic mutations and copy number alterations in primary glioblastoma in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Umehara T, Arita H, Yoshioka E, Shofuda T, Kinoshita M, Kodama Y, Kagawa N, Fujimoto Y, Okita Y, Nonaka M, Uda T, Fukai J, Fujita K, Sakamoto D, Mori K, Kishima H, Kanemura Y
  • 学会等名: Society for Neuro-Oncology 23rd Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Grade II-III神経膠腫再発・悪性転化に対するベバジスマブの治療成績の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅原 徹、有田英之、金村米博、香川尚己、藤本康倫、貴島晴彦
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会