早期発症の骨系統疾患の原因遺伝子の系統的シーケンス解析

• 研究課題/領域番号: 17K16710
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 王 錚 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (90794313)
• 研究協力者: 郭 龍 ; 池川 志郎
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 骨系統疾患 / 単一遺伝子病 / 遺伝子変異 / ゲノム解析 / エキソーム解析 / 分子病態 / 遺伝子診断 / 原因遺伝子 / シーケンス解析 / Exome解析 / WES

研究成果の概要

骨系統疾患とは、骨・軟骨など骨格を形成する組織の成長・発達・分化の系統的な障害により、骨・関節の形成・維持に異常をきたす疾患の総称である。骨系統疾患のかなりの部分が、胎児期から周産期にかけて発症する。本研究の目的は、これら早期発症骨系統疾患の原因遺伝子の同定である。国内外の臨床の専門家と連携し、全エキソーム解析など次世代シーケンサーを駆使した大規模シーケンス解析により、異骨性骨硬化症の原因遺伝子TNFRSF11Aなど５遺伝子を世界で初めて発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

早期発症の骨系統疾患の診断は、1) 十分な臨床症状を得るのが難しい、2) X線などの画像情報を得るのが難しい、3)骨格の成長・発達の個体差、年齢差が極めて大きい、ことなどから非常に困難である。多くの症例が、的確な診断が付かず、十分な治療が受けられない。一方で、早期発症骨系統疾患は、日常臨床の現場で、妊娠継続、延命処置の適否など重大な医学的決断を限られた時間内に下さないといけない状況におかれる場合が多い。迅速・簡便でかつ再現性のある診断方法の開発が喫緊の課題となっている。
早期発症の骨系統疾患の包括的遺伝子診断法の開発はこの課題を克服出来る。それには、原因遺伝子の同定が出発点となる。

研究成果

• [雑誌論文] Hypomorphic Mutations in TONSL Cause SPONASTRIME Dysplasia (2019)
  • 著者名/発表者名: Chang HR, Cho SY, Lee JH, Lee E, Seo J, Lee HR, Cavalcanti DP, Makitie O, Valta H, Girisha KM, Lee C, Neethukrishna K, Bhavani GS, Shukla A, Nampoothiri S, Phadke SR, Park MJ, Ikegawa S, Wang Z, (以下15名省略）, Cho TJ.
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 号: 3 ページ: 439-453
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.01.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bi-allelic CSF1R Mutations Cause Skeletal Dysplasia of Dysosteosclerosis-Pyle Disease Spectrum and Degenerative Encephalopathy with Brain Malformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Guo L, Bertola DR, Takanohashi A, Saito A, Segawa Y, Yokota T, Ishibashi S, Nishida Y, Yamamoto GL, Franco JFdS, Honjo RS, Kim CA, Musso CM, Timmons M, Pizzino A, Taft RJ, (以下21名省略）, Ikegawa S.
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 号: 5 ページ: 925-935
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.03.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysosteosclerosis is also caused by TNFRSF11A mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Guo L, Elcioglu NH, Karalar OK, Topkar MO, Wang Z, Sakamoto Y, Matsumoto N, Miyake N, Nishimura G, Ikegawa S#.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63(6) 号: 6 ページ: 769-774
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0447-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Further expansion of the mutational spectrum of spondylo-meta-epiphyseal dysplasia with abnormal calcification (2018)
  • 著者名/発表者名: ?rel-Demir Gizem、Simsek-Kiper Pelin Ozlem、Akg?n-Do?an ?zlem、G??men Rah?an、Wang Zheng、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko、Utine G?len Eda、Nishimura Gen、Ikegawa Shiro、Boduroglu Koray
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 9 ページ: 1003-1007
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0473-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel KIAA0753 mutations extend the phenotype of skeletal ciliopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Hammarsjo A.、Wang Z.、（以下24名）
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15585-15585
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15442-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of biallelic EXTL3 mutations in a novel type of spondylo-epi-metaphyseal dysplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: *Long Guo, *Nursel H Elcioglu, *Shuji Mizumoto, Zheng Wang, Bilge Noyan, Hatice M Albayrak, Shuhei Yamada, Naomichi Matsumoto, Noriko Miyake, Gen Nishimura, Shiro Ikegawa (equal contribution)
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: － 号: 8 ページ: 797-801
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.38
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Axial spondylometaphyseal dysplasia is also caused by NEK1 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Zheng、Horemuzova Eva、Iida Aritoshi、Guo Long、Liu Ying、Matsumoto Naomichi、Nishimura Gen、Nordgren Ann、Miyake Noriko、Tham Emma、Grigelioniene Giedre、Ikegawa Shiro
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 4 ページ: 503-506
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.157
  • NAID: 40021158326
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] New Discovery on the Basic Research of Camurati-Engelmann Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Zheng
  • 学会等名: 第9回 Orthopedic Research Club
  • 招待講演
• [備考] 理研IMS
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/bone_joint_dis/
• [備考] 骨関節疾患研究チーム
  • URL: http://www.riken.jp/lab-www/OA-team/achieve.html