セリン・スレオニンキナーゼBUB1の尿路上皮がんにおける悪性化寄与の機構解明

• 研究課題/領域番号: 17K16821
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 小村 和正 大阪医科大学, 医学部, 助教 (10789853)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 膀胱癌 / DNAダメージ / 膀胱がん

研究成果の概要

膀胱がん細胞株でDNA損傷誘導効果のある抗がん剤の耐性株を樹立し、BUB1の発現レベルをみたところ、複数の細胞株で有意にBUB1発現レベルの上昇が見られたため、マウスを用いて、BUB1を選択的に発現低下させて抗がん剤の効果を見ると、著名に効果があがることがわかった。DNA Damage Agent耐性細胞においてBUB1の過剰発現が修復エラーを引き起こしながら二重鎖切断を直すことにより、がん細胞が正常細胞とかけ離れたDNAをもつ機構の一端を解明した。BUB1阻害薬を用いて、この抗がん剤耐性機能を抑制することができる可能性があり、更なる研究を続けている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在国内で行われているゲノム医療の普及促進の一つの課題として、解析後のアウトプットとなる臨床治験を含む治療選択肢の拡充が挙げられると考えている。癌治療、研究において特定のKey Moleculeによる多彩な形質変化を明らかにすることは、患者様の発現差異による層別化を可能にし、さらにその変化に伴う治療ターゲットの発見がテーラーメード医療を可能にする。本研究においてもBUB1 inhibitorによる治療効果予測因子を明らかにすることにより、個別化医療Precision Medicineへの発展を目指すとともに、来るべきゲノム医療で加療選択され得る治療オプションの一つとなる可能性を明らかにしたい。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Dana Farber Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] hibition controls aggressive prostate tumors deficient in Y-linked histone demethylase KDM5D. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komura K、Yoshikawa Y, Shimamura T, Chakraborty G, Gerke TA, Hinohara K, Chadalavada K, Jeong SH, Armenia J, Du SY, Mazzu YZ, Taniguchi K, Ibuki N, Meyer CA, Nanjangud GJ, Inamoto T, Lee GM, Mucci LA, Azuma H, Sweeney CJ, Kantoff PW.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128(7) 号: 7 ページ: 2979-95
  • DOI: 10.1172/jci96769
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SRSF3, a Splicer of the PKM Gene, Regulates Cell Growth and Maintenance of Cancer-Specific Energy Metabolism in Colon Cancer Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga Y, Sugito N, Shinohara H, Tsujino T, Taniguchi K, Komura K, Ito Y, Soga T, Akao Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 10 ページ: 3012-3012
  • DOI: 10.3390/ijms19103012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Panel of MicroRNA Signature as a Tool for Predicting Survival of Patients with Urothelial Carcinoma of the Bladder (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Teruo、Uehara Hirofumi、Akao Yukihiro、Ibuki Naokazu、Komura Kazumasa、Takahara Kiyoshi、Takai Tomoaki、Uchimoto Taizo、Saito Kenkichi、Tanda Naoki、Yoshikawa Yuki、Minami Koichiro、Hirano Hajime、Nomi Hayahito、Kato Ryuji、Hayashi Tetsuya、Azuma Haruhito
  • 雑誌名: Disease Markers 巻: 2018 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2018/5468672
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of lncRNA MIR222HG co-transcribed from the miR-221/222 gene promoter facilitates the development of castration-resistant prostate cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun Tong、Du Shin-Yi、Armenia Joshua、Qu Fangfang、Fan Jingyu、Wang Xiaodong、Fei Teng、Komura Kazumasa、Liu Shirley X.、Lee Gwo-Shu Mary、Kantoff Philip W
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 3 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0039-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative Measurement of the Modified Glasgow Prognostic Score Predicts Patient Survival in Non-Metastatic Renal Cell Carcinoma Prior to Nephrectomy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsujino T,Komura K, Matsunaga T, Yoshikawa Y, Takai T, Uchimoto T, Saito K, Tanda N, Oide R, Minami K, Uehara H, Jeong SH, Taniguchi K, Hirano H, Nomi H, Ibuki N, Takahara K, Inamoto T, Azuma H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 24(9) 号: 9 ページ: 2787-93
  • DOI: 10.1245/s10434-017-5948-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of preoperative platelet count and neutrophil lymphocyte ratio as a prognostic indicator in localized renal cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Tsujino,Kazumasa Komura, Atsushi Ichihashi, Takeshi Tsutsumi,Tomohisa Matsunaga, Yuki Yoshikawa, Ryoichi Maenosono, Kyohei Okita,Tomoaki Takai, Rintaro Oide, Koichiro Minami, Hirofumi Uehara, Kohei Taniguchi, Hajime Hirano, Hayahito Nomi, Naokazu Ibuki, Kiyoshi Takahara,Teruo Inamoto, Haruhito Azuma.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 66 ページ: 110311-25
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22688
  • 査読あり
• [雑誌論文] The systemic inflammation-based Glasgow Prognostic Score as a powerful prognostic factor in patients with upper tract urothelial carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T,Matsuyama H, Sakano S, Ibuki N, Takahara K, Komura K, Takai T, Tsujino T, Yoshikawa Y, Minami K, Nagao K, Inoue R, Azuma H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(68) 号: 68 ページ: 113248-57
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22641
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant Error-Prone DNA Damage Repair as a Potential Therapeutic Target in Advanced Urothelial Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Komura K,Inamoto T, Uehara H, Ibuki , Minami K, Tsujino T, Azuma H.
  • 学会等名: the 34rd Annual European Association of Urology (EAU) Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 放射線化学療法耐性尿路上皮がんにおけるError-Prone DNA Repairの異常亢進と臨床への治療応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小村 和正
  • 学会等名: 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] combination of platelet count and neutrophil to lymphocyte ratio (COP-NLR) for prediction of treatment outcome for patients with localized renal cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura,Takuya Tsujino,Naokazu Ibuki,Teruo Inamoto,Haruhito Azuma.
  • 学会等名: 2018 Genitourinary Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Aggressive prostate cancer by the loss of male specific histone demethylase ‘KDM5D’. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komura K,Inamoto T, Ibuki N, Sweeney C, Azuma H, Kantoff P.
  • 学会等名: EAU 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Decreased Expression of Male Specific Histone Demethylase “KDM5D” is Prognostic for Development of Castration-Resistant Prostate Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Komura,Seong Ho Jeong, Kunihiko Hinohara, Gwo-Shu Mary Lee, Christopher J. Sweeney, Haruhito Azuma, and Philip W. Kantoff。
  • 学会等名: AUA 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 限局性前立腺癌の高密度焦点式超音波療法でのPSA Flareの意義の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 小村 和正,伊夫貴 直和、稲元 輝生、東 治人.
  • 学会等名: 第31回日本泌尿器内視鏡学会総会