早産治療を目指したヒト羊膜におけるTLR4阻害化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 17K16847
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千草 義継 京都大学, 医学研究科, 助教 (80779158)
• 研究協力者: Word Ruth Ann University of Texas, Southwestern Medical Center
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 早産 / 羊膜 / TLR4

研究成果の概要

まず6種の化合物のEDA阻害効果（IC50）を検討したところ、化合物C=Econazole nitrateおよびD=Parthenolideが最も強力にTLR4を阻害した。次に化合物CあるいはDとヒト羊膜間葉細胞を培養し、そこへLPS、fFN、EDAを添加したところ、対照群ではIL-8、IL-6、TNFα、COX2、MMP1、PGE2のmRNAあるいはタンパク発現が増加したが、化合物CあるいはDを添加した群ではこれらの発現が有意に抑制された。Econazole nitrateおよびParthenolideはヒト羊膜におけるTLR4を阻害する点で、早産治療の有力な候補であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

早産の病態生理に鑑みれば、TLR4を阻害するアプローチは合理的かつ効果的であるが、これまでにこの方法を用いた早産治療の研究は存在しなかった。我々がヒト羊膜での有力なTLR4阻害化合物を同定し、その効果を確認できた学術的意義は大きい。またTLR4を有効に阻害する化合物は、重症感染症や敗血症性ショックといったTLR4を介する別の重篤な疾患の治療への応用の可能性があり、社会的意義も大きい。