卵巣がんの新規治療標的ーBRCA1修復システムに属するがん抑制遺伝子

• 研究課題/領域番号: 17K16876
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 野村 美有樹 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 研究技師 (40390893)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: プロテインホスファターゼ / BRCA1 / プロテインホスファターゼ6型 / BRCA / 卵巣がん / PP6 / 婦人科腫瘍学

研究成果の概要

プロテインホスファターゼ6型の触媒サブユニット（Ppp6c）が、BRCA1の複合体の中に含まれることを見出した。さらに脱リン酸活性を持たない変異型Ppp6cはより強く結合することを見いだした。
Ppp6cのloss of functionが、卵巣がんの発生を亢進させるかどうかを明らかにするために、マウス卵巣表層上皮細胞において、2重変異（変異型KrasとPpp6cのホモ欠損）を導入した。しかし、用いた条件下では、2重変異による卵巣がんの発生は認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BRCA1の異状またはBRCA1が含まれるDNA修復マシナリーの異状が卵巣がんの発生・悪性化の原因となっていることが示唆されている。この病態においては、ポリADPリボース合成酵素阻害剤(PARPI)の投与が奏功する。一方で、PARPIとは異なる機序での治療法の開発が求められている。PP6によるBRCA1のリン酸化による調節は、新たな治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-ras G12D -driven tumor promotion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Koreyuki、Inoue Yui、Kakugawa Yoichiro、Yamashita Yoji、Kanazawa Kosuke、Kishimoto Kazuhiro、Nomura Miyuki、Momoi Yuki、Sato Ikuro、Chiba Natsuko、Suzuki Mai、Ogoh Honami、Yamada Hidekazu、Miura Koh、Watanabe Toshio、Tanuma Nobuhiro、Tachi Masahiro、Shima Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2178-2187
  • DOI: 10.1111/cas.13638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revisiting glucose metabolism in cancer: lessons from a PKM knock-in model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Taku、Morita Mami、Nomura Miyuki、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: 5 号: 4 ページ: e1472054-e1472054
  • DOI: 10.1080/23723556.2018.1472054
  • 査読あり
• [雑誌論文] A metabolic vulnerability of small-cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Miyuki、Morita Mami、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 64 ページ: 32278-32279
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, and Shima H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 12 号: 3 ページ: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Morita M, Tanaka R, Inoue Y, Nomura M, Sakamoto Y, Miura K, Ito S, Sato I, Tanaka N, Abe J, Takahashi S, Kawai M, Sato M, Hippo Y, Shima H, Okada Y, Tanuma N
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14(6) ページ: 6863-6868
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 13Cグルコースを使ったマウス個体でのin vivoトレーサー解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公,、野村美有樹、福原達郎、坂本良美、島礼、本橋ほづみ、紙健次郎
  • 学会等名: 生化学会東北支部会
• [学会発表] 活性型Ｐｋｍ1－Ｐｋｍ２ヘテロ複合体の形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、盛田麻美、坂本良美、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Ppp6c は、マウス皮膚のがん抑制遺伝子として働く (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、野村美有樹、角川陽一郎、山下洋二、三浦康、山田秀和、松浦一登、佐藤郁郎、田沼延公、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺神経内分泌腫瘍（NET）における治療標的候補としてのPkm1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤卓、田中遼太、福原達朗、佐藤郁郎、中山敬一、前門戸任、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pkm1 とPkm2 の機能解析-非小細胞肺がん（NSCLC）での検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、佐藤卓、盛田麻美、坂本良美、田中遼太、三浦康、河合賢朗、佐藤郁郎、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会