FGF23シグナル破綻における骨・血管のカルシウムパラドックス

• 研究課題/領域番号: 17K17079
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 長谷川 智香 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (50739349)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 骨基質石灰化 / FGF23/klotho / 骨芽細胞 / 骨細胞 / 細胞・組織 / FGF23 / 骨代謝 / 基質石灰化

研究成果の概要

全身性のカルシウム・リン調節因子であるFGF23/klothoシグナルの破綻により誘導される骨基質石灰化異常のメカニズムを明らかにする目的で、FGF23遺伝子欠損マウスの長管骨を組織学的に解析した。その結果、FGF23遺伝子欠損マウスでは、高リン・高カルシウム結晶を呈するにも関わらず、骨基質の低石灰化が生じており、これらは骨芽細胞における局所リン代謝調節因子の発現変化と石灰化球形成の抑制を生じるとともに、骨細胞におけるDMP1をはじめとしたSIBLING Family蛋白発現上昇による骨細胞の機能異常に起因する可能性が推測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、FGF23/klothoシグナル破綻によって誘導される骨基質石灰化異常の病理機序解明の一助を担うものである。骨基質石灰化は、全身性および局所性のカルシウム・リン代謝調節因子によって制御されており、複雑な機序で進行する。本研究成果は、全身性のリン調節因子であるFGF23/klothoシグナルの局所作用の可能性を示唆するものであり、基質石灰化制御機構の解明という基礎医学の発展のみならず、慢性腎臓病に伴う骨基質石灰化異常の病態解明や新規治療法の開発にも繋がる臨床研究の基盤として重要な学術的・社会的意義を有すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Three-dimensional ultrastructure of osteocytes assessed by focused ion beam-scanning electron microscopy (FIB-SEM) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tomoka、Yamamoto Tomomaya、Hongo Hiromi、Qiu Zixuan、Abe Miki、Kanesaki Takuma、Tanaka Kawori、Endo Takashi、de Freitas Paulo Henrique Luiz、Li Minqi、Amizuka Norio
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 149 号: 4 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1007/s00418-018-1645-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructure and biological function of matrix vesicles in bone mineralization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 149 号: 4 ページ: 289-304
  • DOI: 10.1007/s00418-018-1646-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histochemical examination on periodontal tissues of Klotho-deficient mice fed with phosphate insufficient diet. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hikone K., Hasegawa T., Tsuchiya E., Hongo H., Sasaki M., Yamamoto T., Kudo A., Oda K., Haraguchi M., Freitas PHL., Li M., Iida J., Amizuka N.
  • 雑誌名: The Journal of Histochemistry and Cytochemistry 巻: 65巻4号 号: 4 ページ: 207-221
  • DOI: 10.1369/0022155416689670
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>Chronological immunolocalization of sclerostin and FGF23 in the mouse metaphyseal trabecular and cortical </b><b>bone </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai A., Hasegawa T., Kudo A., Shen Z., Nagai T., Abe M., Yoshida T., Hongo H., Yamamoto T., Yamamoto T., Oda K., Freitas de PHL., Li M., Sano H., Amizuka N.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 4 ページ: 257-267
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.257
  • NAID: 130005966977
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructural and biochemical aspects of matrix vesicle-mediated mineralization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Yamamoto T., Tsuchiya E., Hongo H., Tsuboi K., Kudo A., Abe M., Yoshida T., Nagai T., Khadiza N., Yokoyama A., Oda K., Ozawa H., Freitas de PHL., Li M., Amizuka N.
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review 巻: 53巻2号 号: 2 ページ: 34-45
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2016.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix vesicle-mediated mineralization in bone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.
  • 雑誌名: Hokkaido Journal of Dental Science. 巻: 38 ページ: 47-55
  • NAID: 120006360109
• [雑誌論文] Cellular function of osteocytes in normal and aklotho-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amizuka N., Hasegawa T., Yamamoto T., Mae T., Qiu Z., Abe M., Shen Z., Nagai T., Yokoyama A., Khadiza N., Haraguchi M., Yamamoto T., Freitas PHL., Li M.
  • 雑誌名: Hokkaido Journal of Dental Science. 巻: 38 ページ: 56-62
  • 国際共著
• [学会発表] Histochemical assessment for bone/vascular mineralization of kl/kl and αklotho-/- mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.: Yamamoto T., Miyamoto Y., Qiu Z., Hongo H., Amizuka N.
  • 学会等名: The 7th Seoul Symposium on Bone Health & the 31th Spring Scientific Congress of the Korean Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Histochemical assessment of abnormal mineralization in bone and aorta induced by disrupted FGF23/αklotho. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.: Yamamoto T., Miyamoto Y., Qiu Z., Hongo H., Amizuka N.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2019Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Morphological assessment for osteocyte function in bone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amizuka N., Hongo H., Hasegawa T.
  • 学会等名: The 6th Seoul Symposium on Bone Health
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨基質石灰化におけるリン-FGF23-Klotho axis (2018)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、長谷川智香、邱 紫セン、本郷裕美
  • 学会等名: 第63回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Paradoxical mineralization in bone and aorta induced by defective FGF23/klotho signaling－Histological examination on kl/kl and aklotho-/- mice－. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Miyamoto Y., Hongo H., Yamamoto T., Amizuka N.
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] Fgf23遺伝子欠損マウスの骨基質石灰化異常におけるSIBLING familyの関与． (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、邱 紫セン、山本知真也、本郷裕美、松井 功、網塚憲生
  • 学会等名: 第38回日本骨形態計測学会
• [学会発表] Fgf23遺伝子欠損マウスの骨基質石灰化異常におけるSIBLING familyの局所作用. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、邱 紫セン、山本知真也、本郷裕美、松井 功、網塚憲生
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] FGF23/klothoシグナルによる基質石灰化制御機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、宮本幸奈、本郷裕美、山本知真也、網塚憲生
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
• [学会発表] 骨の細胞・組織における微細構造解析～FIB-SEM・SIM・STEDによる新規イメージング～． (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、網塚憲生
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨基質石灰化における局所リン酸供与とFGF23/klothoシグナル． (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、本郷裕美、網塚憲生
  • 学会等名: 第39回歯科基礎医学会
  • 招待講演
• [学会発表] FIB-SEMを用いた骨の細胞群の三次元微細構造イメージング． (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、網塚憲生
  • 学会等名: 第37回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] aklotho/FGF23破綻による骨組織石灰化異常は低リン食給餌により回復する． (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、網塚憲生
  • 学会等名: 第37回日本骨形態計測学会
• [学会発表] kl/klマウスにおける基質小胞性石灰化の抑制メカニズムについて． (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、山本知真也、網塚憲生
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会