重症貧血マウスモデルにおける新規造血構造体誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K17089
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 大塚 裕忠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 講師 (30634844)
• 研究協力者: 中村 雅典 ; 八木 秀樹 ; 遠藤 康男
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 新規造血構造体 / GCSF / Hisitidine decarboxylase / 窒素含有型ビスホスホネート / 髄外造血 / VCAM-1 / Nカドヘリン / Cxcl12（SDF－１） / 大網 / 重症貧血マウスモデル / 脂肪関連リンパ組織

研究成果の概要

窒素含有型ビスホスホネート（NBP）とフェニルヒドラジン（PHZ）を脾臓摘出マウスに投与したところ、マウスは重篤な貧血を呈し、血清EPO濃度の上昇が認められた。骨髄において、NBP投与１日後から造血前駆細胞が一過性に減少し、これと一致して造血前駆細胞の末梢組織動員に関係するサイトカインであるGCSFの血清濃度の上昇が認められた。
NBPはGCSF産生を刺激し、末梢血中への造血前駆細胞動員を増加することで、髄外造血を誘導することが示唆された。さらに本モデルでは、末梢中へ動員された前駆細胞が大網組織に定着・増殖することで、新規の造血器官を形成したと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究においては、窒素含有型ビスホスホネートによる髄外造血誘導の機序を一部解明することが出来た。このことは、これまでに報告されている窒素含有型ビスホスホネートの副作用の解明や予防へとつながる可能性があり、基礎研究のみならず、臨床における適用上の可能性をしめすものである。また、大網については、不明な点が多く、本研究において、造血微小環境を有している可能性やそれ以外のサイトカイン類の発現も示したことは、機能解明へとつなげることが可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Decisive differences in the bone repair processes of the metaphysis and diaphysis in young mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Satoshi、Otsuka Hirotada、Takito Jiro、Nakamura Masanori
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 8 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2017.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Symmetrical retrograde actin flow in the actin fusion structure is involved in osteoclast fusion (2017)
  • 著者名/発表者名: Takito J, Otsuka H, Inoue S, Kawashima T, Nakamura M
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 6 号: 7 ページ: 1104-1114
  • DOI: 10.1242/bio.025460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic exploration of selective tooth agenesis of mandibular incisors by exome sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hosomichi K, Yano K, Kim Y, Nakaoka H, Kimura R, Otsuka H, Nonaka N, Haga S, Takahashi M, Shirota T, Kikkawa Y, Yamada A, Kamijo R, Park SB, Nakamura M, Maki K, Inoue I
  • 雑誌名: Hum Genome Variation 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 17005-17005
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.5
  • NAID: 120006891152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary platelet accumulation induced by catecholamines: its nvolvement in lipopolysaccharide-induced anaphylaxis-like shock. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhiqian Yu, Hiroko Saito, Hirotada Otsuka, Yosuke Shikama, Hiromi Funayama, Mai Sakai, Shigeo Murai, Masanori Nakamura, Takashi Yokochi, Haruhiko Takada, Shunji Sugawara, Yasuo Endo.
  • 雑誌名: International Immunopharmacol 巻: 43 ページ: 40-53
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.11.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New Experimental Anemic Model by Using a Nitrogen- Containing Bisphosphonate (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Hirotada, Nakamura Masanaori
  • 雑誌名: Annals of Nutritional Disorders & Therapy 巻: 4 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.26420/annnutrdisordther.2017.1043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒスタミン欠損マウスにおける造血・リンパ性器官の形態学的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大塚裕忠，角山優輔，遠藤康男，大津浩，中村雅典，添田聡
  • 学会等名: 第１２４回日本解剖学会全国学術集会・総会
• [学会発表] 窒素含有型ビスホスホネートを用いた重症貧血マウスモデルの確立及び同モデルにおける造血動態の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大塚裕忠
  • 学会等名: 第１３７回昭和学士会
  • 招待講演
• [学会発表] 髄外造血誘導におけるHistidine decarboxylaseの役割に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大塚裕忠，添田聡，大津浩，中村雅典，尼崎肇
  • 学会等名: 第１２３回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 2つの異なる扁平骨における骨修復過程の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上知、藤川芳織、大塚裕忠、中村雅典
  • 学会等名: 第１２３回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] マウス創傷治癒過程における局所的マクロファージ除去の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川芳織、井上知、滝戸次郎、大塚裕忠、中村雅典
  • 学会等名: 第１２３回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 新規造血構造体形成時における大網組織造血微小環境の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚裕忠，中村雅典
  • 学会等名: 日本比較免疫学会
• [学会発表] Difference between bone repair process in scapula and calvaria (2017)
  • 著者名/発表者名: S Inoue, H Otsuka, M Nakamura
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the Japanese Association for Dental Research
• [学会発表] 肩甲骨および頭蓋骨における骨修復過程の比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上知、大塚裕忠、中村雅典
  • 学会等名: 第105回日本解剖学会関東支部学術集会